Einfluß falscher zellulärer Lokalisation auf BRCA1 Funktion

Vererbte Mutationen im menschlichen BRCA1 Gen verursachen eine erhöhte Anfälligkeit für Brust- und Eierstockkrebs. Biochemische und zellbiologische Daten deuten darauf hin, dass BRCA1 als Tumor unterdrückendes Protein fungiert, indem es die Stabilität des Genoms sichert. Es wurden ihm eine Rolle in der Reparatur von DNA als auch in der transkriptionellen Aktivierung zugeschrieben. BRCA1 ist zumeist im Zellkern lokalisiert, es wurde aber auch im Zytoplasma von Brust- und Eierstockkrebs Zellen nachgewiesen. Kürzlich wurde gezeigt, dass sich BRCA1 zwischen dem Kern und dem Zytoplasma hin- und herbewegen kann. Eine Reihe von Krebs-assoziierten Mutationen von BRCA1, die einen dramatischen Effekt auf die subzelluläre Verteilung haben, wurden identifiziert. Den auffälligsten Effekt zeigten dabei kurze C-terminale Verkürzungen, welche das Pendeln zwischen Kern und Zytoplasma vollkommen verhinderten und die Ansammlung im Zytoplasma verursachen. Es ist bekannt, dass viele der bisher getesteten Mutationen die Funktion von BRCA1 für die Transkriptionsaktivierung oder die zelluläre Antwort auf DNA Schädigung inaktivieren. Dieser Projektantrag zielt darauf ab, den Zusammenhang von BRCA1 Genmutationen und deren Effekt auf die zelluläre Lokalisation und Funktion detailiert zu untersuchen. Dabei sollen drei Kernfragen beantwortet werden: 1. Kommt es bei den häufigsten Brustkrebs Mutationen zu einer Veränderung der subzellulären Lokalisation von BRCA1? 2. Verringert eine mögliche zytoplasmatische Fehllokalisation die Aktivität von BRCA1? 3. Ist es möglich funktionale Defekte zu korrigieren, indem man die Lokalisation von BRCA1 modifiziert?