Analyse des p27 genes in Brustkrebs mittels transgenem Modell

Die Entwicklung der normalen Brust als auch des Brustkrebses ist abhängig vom komplexen Wechselspiel von Wachstumsfaktoren, Steroiden, Aktivierung von Onkogenen und Inaktivierung von Tumor Suppressorgenen.Die trangene Maus dient als wichtiges Modell zur Untersuchung der Tumorigenese von Brustkrebs. Brustkrebs kann durch gezielte Überexpression von diversen Onkogenen wie myc, Erb-B2(neu), ras,src,cyclinD1 and cyclinE induziert werden.Die gegenwärtige Studie konzentriert sich auf Erb-B2(neu) induzierte Tumore weil sie zu einem hohen Prozentsatz in die humane Brustkrebsentwicklung involviert sind und unter der Kontrolle von MMTV-LTR Adenokarzinome in einem hohen Prozentsatz erzeugt werden können. In vielen Tumoren inklusive Brustktebs werden reduzierte p27 expressionspiegel die oftmals prognostische Signifikanz besitzen gefunden. Obwohl der Verlust eines p27 Allels häufig in Karzinomen beobachtet wird, ist das verbleibende Allel häufig "wild type" und daher die Frage aufwirft ob p27 in einer dosisabhängig Art wirkt, da es nicht dem klassischen Tumor suppressorparadigma entspricht. Das Ziel studie ist die Analyse des p27 status als Tumorsuppressor in vivo. Transgene Mäuse die Erb-B2 überexprimieren werden zu diesem Zweck mit p27-/- Mäusen gekreuzt. Des weiteren soll der Effekt von p27 Überexpression bei Neu-induzierten Tumoren untersucht werden. Diesese Untersuchung wird in der Zellkultur als auch in vivo an FVB und "Nude" Mäusen durchgeführt. Dabei wird ein "tet-reguliertes" System benutzt um den Einfluß der p27 Dosis auf das Tumorwachstum zu bestimmen. Präliminäre Daten unsreres Labors legen den Schluß nahe, daß heterozygote p27 Mäuse rascher Brustkrebs entwickeln verglichen mit solchen mit erhaltenen p27 Allelen. Nullizygote Tiere haben einen verspäteten Tumorbeginn. Diese initialen Daten sind im Einklang mit neuen Untersuchungen im humanen Modell und unterstützen die rezente Hypothese der dualen Funktion von Cyclin-Dependent-Kinasen-Inhibitoren, die offensichtlich "dosisabhängig" als Tumor Suppressoren als auch als Onkogene wirken können. Die Identifizierung der p27 expression als limitierenden Schritt in der Zellproliferation und Tumorprogression bei Brustkrebspatientinnen würde zu einem besserem Verständnis der molekularen Mechnasimen führen und somit eine rationale Basis für neue Brustkrebstherapien darstellen.