Stress kinase cascades in an in vitro model of peritoneal dialysis

Die Peritonealdialyse (PD) ist die Nierenersatztherapie der Wahl im Kindesalter. Eine erfolgreiche und Nebenwirkungsarme Langzeit-PD ist abhängig von der Integrität als auch von der Funktion der Peritonealmembran, vor allem der Mesothelzellen. Aber aufgrund der physikalischen und chemischen Eigenschaften von Peritonealdialyse Flüssigkeiten (PDF) resultiert eine Langzeit-PD in einem mesothelialem Zellschaden. Das Verständnis über den Mechanismus dieser Schädigung in Abhängigkeit von PDF ist daher eines der wichtigsten Ziele auf dem Wege die Überlebensfähigkeit der Mesothelzelle während einer Langzeit-PD zu verbessern. Stress sensitive Protein Kinasen gehören zu den frühesten Indikatoren und Sensoren des zellulären Stresses. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes soll die Aktivierung der Protein Kinasen Kaskade in humanen Mesothelzellen durch Einwirkung von PDF, und zwar sowohl von kommerziell erhältlichen, wie auch von Lösungen die in Abhängigkeit von ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften hin verändert werden, untersucht werden. Hauptaugenmerk soll vor allem auf die frühen Veränderungen, welche zu einer Aktivierung der einzelnen Untergruppen von Stress Kinasen führen, als auch auf deren Rolle im Rahmen der Zellantwort auf die Einwirkung von PDF, gerichtet werden. Folgende drei Punkte sollen näher untersucht werden. Zunächst sollen die verschiedenen in humanen Mesothelzellen durch PDF aktivierten Stress Kinasen Kaskaden entschlüsselt und näher analysiert werden. Anschließend sollen die dadurch in Gang gesetzten zellulären Mechanismen der zuvor beschriebenen Stress Kinasen analysiert, und ihre Bedeutung für die zelluläre Stressantwort im Rahmen der PD gezeigt werden. Des weiteren soll untersucht werden in wie weit eine gezielte Manipulation der oben beschriebenen Stress Kinasen Kaskaden durch pharmakologische oder genetische Manipulation die Zelluläre Stress Antwort verändert. Die Untersuchung von Stress Kinasen ist wichtige Grundlage für weitere Studien der mesothelialen Reparaturmechanismen bei PD, insbesondere für weiterführende in vivo Studien der Zukunft. Diese Studie stellt einen weiteren Schritt im Verständnis der molekularen Mechanismen, welche im Rahmen der PD zu einem Peritonealmembranschaden führen, dar. Das Wissen und die Möglichkeit der Beeinflussung der Zellulären Stressantwort könnte Grundlage für neue vielversprechende therapeutische Ansätze in der Verhinderung oder Heilung des Peritonealschadens während einer PD sein.