Gewebe Plasminogen Aktivator in der Neurodegeneration

Gewebe-Plasminogen Aktivator (t-PA) ist bekannt für seine Fähigkeit Thromben aufzulösen und wird auch als fibrinolytisches Therapeutikum eingesetzt. Rezente Studien haben eine neue, bisher unbekannte Funktion von t-PA im Zentralnervensystem (ZNS) aufgezeigt. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass t-PA bei der neuronalen Plastizität, der Gedächtnisentwicklung, der Verarbeitung visueller Reize, sowie bei der Stressantwort eine Rolle spielt. Abseits dieser positiven Funktionen im ZNS, wurde auch gezeigt, dass t-PA in die exzitatorische Schädigung im Rahmen eines Schlaganfalls involviert ist. Dies wurde aus Versuchen mit t-PA -/- Mäusen geschlossen, die gegenüber einer exzitatorischen Schädigung die mit Kainat, einem Glutamat-analogon induziert wurde, resistent waren. Diese Erkenntnisse könnten auch schwerwiegende Bedeutung für die Verwendung von t-PA als Pharmakotherapie des Schlaganfalls haben. Klinische Studien haben gezeigt, dass Schlaganfall-Patienten, die t-PA innerhalb der ersten 3h nach dem Event verabreicht bekommen von der thrombolytischen Wirkung profitieren. Eine spätere Applikation geht mit einem höheren Risiko für intrazerebrale Blutungen einher. Es wurde spekuliert, ob die in Mäusen gezeigten neurotoxischen Effekte bei der Entwicklung einer intrazerebralen Blutung eine Rolle spielen. Daher wird die Verwendung von t-PA in der Schlaganfalltherapie im Moment kontoversiell diskutiert. Zahlreiche in vitro Studien haben auch eine wichtige Rolle für t-PA in der fortschreitenden exzitatorischen Schädigung, und anderer Formen der Gewebeschädigung, wie der Hämoglobin-induzierten Schädigung von Nervengewebe aufgezeigt. Andere Arbeiten sprechen von einem negativen Effekt von t-PA auf den Verlauf eines ischämischen Insults. Ob jedoch t-PA tatsächlich günstige oder schädliche Effekte in der Behandlung des ischämischen Insults hat, bleibt Thema der Kontroverse und auch Thema kontroversieller Ergebnisse. Folglich erscheint es wichtig die Mechanismen, über die t-PA auf Neuronen toxisch wirkt, gezielter zu untersuchen. In manchen Studien ist der Effekt von t-PA abhängig von seiner Fähigkeit Plasmin aus Plasminogen zu aktivieren, während andere Arbeiten zeigen, dass t-PA unabhängig von seiner proteolytischen Aktivität zytotoxisch wirken kann. Eine rezente Arbeit weist auf eine direkte Interaktion zwischen t-PA und dem NMDA- Rezeptor hin, indem t-PA die R1-Untereinheit des Rezeptors abspaltet und so zum Kalziumeinstrom und folglich zum Zelltod führt. Wir planen in vitro auf zellulärer und molekularer Ebene die Rolle von t-PA bei der Entwicklung der exzitatorischen Schädigung abzuklären. Wir werden die dafür verantwortlichen Regulationsmechanismen in Kulturen kortikaler Neurone und Mikrogliazellen von Wildtyp-Mäusen, t-PA -/- Mäusen und transgenen Mäusen, die den an LacZ-Reporter Gen gekoppelten, humanen t-PA- Promotor exprimieren, untersuchen.