Polymorphismen und Medikamentenverteilung

Genetische Variabilität ist ein wichtiger Faktor, der Ansprechen und Auftreten von Nebenwirkungen im Rahmen einer medikamentösen Therapie beeinflusst. Dabei spielen Polymorphismen, d.h. genetische Varianten mit einer Häufigkeit >1%, eine wichtige Rolle. Polymorphismen in Enzymen des Arzneistoff-Metabolismus und polymorphe Transportermoleküle tragen zu einer variablen Pharmakokinetik (PK) bei, während polymorphe Zielstrukturen Ursache für interindividuelle Unterschiede im Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie sein können. Jedes dieser Proteine kann daher für genetische Studien über die Variabilität der Medikamentenverteilung, Wirksamkeit und Toxizität herangezogen werden. Ziel des vorliegenden Projekts ist es, den Einfluss von genetischen Polymorphismen auf die Medikamentenverteilung im Menschen zu untersuchen. Dabei soll getestet werden, ob "single nucleotide polymorphisms (SNPs)" in Transportermolekülen potentiell in der Lage sind, Gen-Funktion und in der Folge Medikamentenverteilung zu beeinflussen. Die intrazerebrale Penetration des 11C markierten Kalziumkanal Blockers Verapamil, eines Substrats eines polymorphen Transportermoleküls (P-Glykoprotein), wird mittels Positronen Emissions Tomography (PET) nicht invasiv bei gesunden Probanden und epileptischen Patienten untersucht, die hinsichtlich des MDR-1 exon 26 C3435T Polymorphismus genotypisiert werden. Weiters werden mittels "genome- wide expression profiling" genetische Polymorphismen in Transportermolekülen bei Patienten untersucht, bei denen nach der Verabreichung von Fluorchinolon-Antibiotika zentralnervöse Nebenwirkungen auftraten. Die Ergebnisse des Projektes könnten Erklärungen für die Ursachen von Therapieversagern oder Nebenwirkungen liefern. Weiters kann der experimentelle Ansatz in fast allen klinischen Gebieten inklusive der Medikamentenentwicklung eingesetzt werden, um durch die Charakterisierung des Einflusses von genetischen Polymorphismen auf PK und PD von Medikamenten individuelle Dosierungsrichtlinien zu erarbeiten.