Rolle von DARC in der (PK/PD) Regulation von Chemokinen

Der Duffy (Fy) Antigen Rezeptor Komplex (DARC) ist der Rezeptor für das Malaria verursachende Protozoon Plasmodium vivax. Es ist ein sehr unselektives Chemokine bindendes Protein, das für einige aber nicht alle CC und CXC Chemokines spezifisch ist, wie zum Beispiel Interleukin-8 und Monocyte Chemotactic Protein-1 (MCP-1). Einige Tierstudien, sowie Studien am Menschen deuten darauf hin, daß DARC die basalen Blutspiegel dieser Chemokine regulieren könnte, sowie deren Pharmakokinetik. Darüberhinaus haben DARC knock-out Mäuse eine verstärkte inflammatorische Antwort nach Verabreichung von Endotoxin. Viele Afro-Amerikaner exprimieren das DARC Antigen nicht an der Oberfläche der Erythrozyten. Dies könnte potentiell zu den beobachten ethnischen Unterschieden in der Pathogenese von verschiedenen Erkrankungen inklusive Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation, oder zur erhöhten Mortalität von Sepsis unter Afro-Amerikanern beitragen. Daher soll in dem vorliegenden Projekt zum ersten Mal am Menschen der Einfluß der DARC Expression auf die Pharmacokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) des Modell-Chemokines MCP-1 evaluiert werden. Zu diesem Zweck werden Kaukasier (Fy positiv) und Afro-Amerikaner (Fy negativ) zur Teilnahme an einer Klinisch Pharmakologischen Stude eingeladen. Die PK/PD des infundierten (exogenen) MCP-1 wird zwischen den ethnischen Gruppen verglichen. Zusätzlich ist geplant, diese Daten durch eine unabhängige Studie zu stützen, in welcher der Zeitverlauf von endogenen DARC bindenden Chemokinen nach intravenöser Endotoxingabe zwischen den ethnischen Strata verglichen wird. Es ist zu erwarten, daß das vorgeschlagene Projekt zu einem besseren Verständnis von Krankheitsprozessen beiträgt, und eine biologische Basis für ethnische Unterschiede bei entzündlichen Erkrankungen darstellen kann, in der DARC bindende Chemokine eine mögliche pathogenetische Rolle spielen.