Rolle von iNKT Zellen und EBI3 in der Oxazolon-Colitis

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa stellen zwei Manifestationsformen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) dar, deren Vorkommen in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen hat. CED stellen für die betroffenen Patienten aufgrund des chronisch-remittierenden Verlaufs, und der immer noch nur unzureichenden medikamentösen (und chirurgischen) Therapiemöglichkeiten eine wesentliche Bürde dar. Die Entwicklung von Mausmodellen von CED hat in den letzten Jahren wesentlich zu Erweiterung des medikamentösen Armamentariums beigetragen. Die Oxazolon-Colitis stellt ein solches, rezent entwickeltes Modell für die Colitis ulcerosa dar, welches inzwischen mit der pathologischen Aktivität von sog. invarianten NK T (iNKT) Lymphozyten in Zusammenhang gebracht werden konnte. Invariante NKT Zellen erkennen Lipid-Antigene, die durch das MHC I-Homolog CD1d präsentiert werden, und spielen nicht nur bei der Colitis, sondern auch bei anderen Immunpathologien (zB Asthma) eine große Rolle, wenn auch ihre genaue Wirkungsweise dabei immer noch rätselhaft ist. Epstein Barr Virus-induziertes Gen 3 (EBI3) ist ein neues, heterodimeres Zytokin welches bei der Colitis ulcerosa im Darm überexprimiert wird, und Mäuse, bei denen das ebi3 Gen deletiert wurde, sind vor der Entwicklung der Oxazolon-Colitis geschützt. Zusätzlich weisen diese Mäuse auch eine deutlich verminderte Zahl von iNKT Zellen auf. Das Ziel des vorliegenden Projekts ist, die Wirkungsweise von iNKT Zellen in der Oxazolon-Colitis als auch den Zusammenhang zwischen EBI3 und iNKT Zell-Biologie aufzuklären. Neben der Analyse der Aktivierungskinetik und der Lokalisation von iNKT Zellen in der Oxazolon-Colitis, planen wir eine Serie von Zellübertragungsexperimenten (adoptive transfer experiments) um die Rolle von EBI3 und iNKT Zellen bei der Oxazolon-Colitis aufzuklären. Besondere Betonung wird auch auf der Identifikation einer Rolle von EBI3 in der Entwicklung von iNKT Zellen liegen. Weiters werden wir versuchen, Hinweise für einen alternativen heterodimeren Bindungspartner von EBI3 zu erhalten, nachdem die derzeit bekannten (IL-27 p28 und IL-12 p35) den Phänotyp von EBI3-/- Mäusen nicht erklären können. Die vorgeschlagenen Experimente sollten zu einem eingehenden Verständnis der iNKT Zell Biologie in der Oxazolon Colitis führen, und Wege der iNKT Zell Regulation durch EBI3 identifizieren. Basierend auf der bekannten Überexpression von EBI3 bei der Colitis ulcerosa könnten die geplanten Experimente durchaus die Richtung für die Entwicklung zukünftiger Therapien dieser kompromittierenden Erkrankung darstellen.