Funktion des Onkogens PU.1 in der Lymphoiden Entwicklung

Die Hämatopoiese umfaßt die Bildung von Stammzellen, Wachstum und Erhaltung von multipotenten Vorläuferzellen und deren Differenzierung in reife Blutzellen. Die Regulation dieser verschiedenen Prozesse ist komplex und noch weitgehend unverstanden. Zahlreiche Tumore entstehen durch Deregulierung dieser Prozesse. Ziel dieses Forschungsprojekts ist die Regulierung der Blutbildung durch die Inaktivierung eines wichtigen Regulators dieser Differenzierung, des Proto-Onkogens PU.1, zu studieren. Die dabei gewonnenen Informationen über die "normale" Funktion dieses Proteins werden uns dabei helfen dessen Rolle bei der Entstehung von Leukämien zu verstehen. Analysen von PU.1-defizienten Mäusen zeigten, daß dieses Gen eine wichtige Funktion in hämatopoietischen Stamm- und Vorläuferzellen ausübt, da beim Fehlen dieses Proteins keine reifen Blutzellen gebildet werden können. Es ist aber bekannt, daß das PU.1 Protein auch in späteren Entwicklungsstadien der Blutbildung gebildet wird. Da die frühe Blockade in der Zellreifung in PU.1-defizienten Mäusen die Analyse späterer Stadien nicht erlaubt, ist die genaue Funktion dieses Proteins in vielen Fällen nicht bekannt. Zum Studium der Rolle von PU.1 in der lymphoiden Entwicklung wird ein Mausmodell verwendet, in welchem das Gen zu verschiedenen Zeitpunkten und in verschiedenen Zelltypen gezielt deaktiviert werden kann. Die wichtigsten Ziele dieses Forschungsprojektes sind: 1) Eine Expressionsstudie von PU.1 während der lymphoiden Entwicklung. 2) Konditionelle Inaktivierung des Gens in verschiedenen lymphoiden Zelltypen. 3) Die Zeit- und Orts-spezifische Deletion von PU.1 in der Maus - in Kombination mit einer Anzahl an "in vitro" Untersuchungen - wird neben dem besseren Verständnis der Funktion von PU.1 auch zum ersten mal die genaue Überprüfung der postulierten Zielgene von PU.1 ermöglichen. Wir erwarten uns, daß die gewonnenen Informationen über die Regulationsmechanismen des Differenzierungsprogramms dazu beitragen können, Ursachen der Leukämie-Entstehung besser zu verstehen und somit die Entwicklung neuer Therapieansätze ermöglichen werden.