GADD45ß in Knorpelentwicklung und Osteoarthrose

GADD45beta ist ein Mitglied der Familie der "growth arrest and DNA damage-induced" Proteine und spielt bei zellulären Stresssituationen, wie Bestrahlung oder Hypoxie eine Rolle. Im Knorpelgewebe konnten vor kurzem andere, bislang unbekannte Funktionen von GADD45beta (Chondrozytendifferenzierung in unreifem Knorpelgewebem bzw. Mediierung des Knorpelumbaus in reifem Gewebe) beobachtet werden. Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass niedrige GADD45beta Konzentrationen eine schützende Funktion bei zellulären Stresssituationen, sowohl im Rahmen der enchondralen Ossifikation, als auch bei der Aufrechterhaltung der Knorpelintegrität ausüben. Hingegen können hohe GADD45beta Spiegel insbesondere bei osteoarthrotisch verändertem Knorpel zu zellulärer Dysfunktion führen. Anhand dieser Daten stellen wir die Hypothese auf, dass GADD45beta ein Schlüsselspieler bei Funktionsversagen von Knorpelzellen ist, das letztendlich für die zelluläre Hypertrophie von Chondrozyten, wie sie bei der Osteoarthrose gesehen wird, verantwortlich zeichnet. Um diese Hypothese zu belegen, wurden folgende Fragen aufgeworfen: 1) Die Rolle von GADD45beta während der Knorpelentwicklung und Reifung? Hierfür soll die örtliche und zeitliche Expression von GADD45beta mittels Immunohistochemie und in situ Hybridisierung, in Relation zu spezifischen Markern (COL2A1 (Sox9)/COL10A1 (Runx2)-Transition, MMP-13 und Apoptosiemarker) in Gadd45beta -/-, Gadd45beta +/- und Wildtyp Mäusen untersucht werden. 2) Die Bedeutung von GADD45beta in Mäudemodellen der Osteoarthrose? Es ist geplant Typ XI Kollagen- haploinsuffiziente Mäuse mit GADD45beta -defizienten Mäusen zu kreuzen, um die Rolle von GADD45beta in der Entwicklung der Osteoarthrose zu prüfen. Zudem soll in diesem Mausstamm die Knorpelentwicklung bzw. -reifung untersucht werden. 3) Signalwege und transkriptionelle Vorgänge, die zur Expression und Aktivierung von GADD45beta (1) während der Chondrogenese und (2) in differenziertem reifen Knorpelgewebe führen? Die Charakterisierung der beteiligten Kinasen und Transkriptionsfaktoren soll in ATDC5 und humane Knorpelzelllinien untersucht werden. Diese Studie soll neue Erkenntnisse über Mechanismen, die zu terminaler Knorpelzelldifferenzierung und Chondrozytenfunktionstörung bei Osteoarthrose oder Alterungsprozessen bringen.