Imatinib Resistenz Mechanismen in GIST

Dieses Forschungsvorhaben sucht nach zukunftsweisenden therapeutischen Ansätzen in der Onkologie durch die Beschreibung von Resistenz Mechanismen gegen Rezeptor Tyrosin Kinase-Inhibitoren in gastrointestinalen Stroma Tumoren (GIST). Die derzeit angewandte Therapie für GIST Tumoren gehört zu den erfolgsversprechenden Entwicklungen in der Behandlung von soliden Tumoren. Diese Therapien richten sich gegen aktivierte Formen von KIT und PDGFRA Tyrosin Kinase Rezeptoren, die die wichtigsten transformierenden Oncoproteine in über 90% der GIST Tumoren darstellen. GIST Tumoren waren bekannt als therapieresistente Sarkome. Weniger als 10% der Patienten sprachen auf konventionelle Chemotherapie oder Bestrahlung an. Patienten mit metastasierenden GIST Tumoren zeigten eine rasche Krankheitsprogression, mit einer durchschnittlichen Überlebensdauer von weniger als einem Jahr. Der erste klinische Einsatz von KIT / PDGFRA Inhibitor, Imatinib Mesylate (GLEEVEC) brachte einen großartigen Erfolg, da mindestens 50% der Patienten auf die Therapie ansprachen. Trotz der bemerkenswerten klinischen Erfolge des Tyrosin Kinase Inhibitors gibt es Rückfälle bzw. Krankheitsprogression auch bei Patienten die ursprünglich sehr gut auf GLEEVEC ansprachen. Das Ziel der Studie ist es, GLEEVEC Resistenz Mechanismen in GIST Tumoren zu identifizieren und neue therapeutische Strategien aufzuzeigen, um eine GLEEVEC Resistenz zu umgehen. Um dieses Ziel zu erreichen, wird die Heterogenität der GLEEVEC Resistenz Mechanismen innerhalb und zwischen Metastasen eines Patienten mit biochemischen und genetischen Studien bestimmt, um zielgerichtete Therapien zu entwickeln, welche synergistisch mit GLEEVEC wirken, und GIST Zellen zerstören. Der unmittelbare Vorteil des GIST Modells ist, dass die Angriffspunkte von GLEEVEC (mutierte Kinase Oncoproteine) vor der Therapie in den meisten Patienten leicht nachgewiesen werden können. Dieser Ausgangspunkt ermöglicht einen schnellen Fortschritt in der Erkennung von essentiellen oncogenen signal pathways und neuen therapeutischen Angriffspunkten in Patienten mit GLEEVEC resistentem GIST. Das Ziel der Studien ist den GLEEVEC Resistenz Mechanismus aufzuzeigen, zu verstehen und neue Therapien für Patienten mit GIST Tumoren zu entwickeln, die eine Progression unter GLEEVEC zeigen. Das übergeordnete Ziel der Arbeit, und damit die übergeordnete Bedeutung für die Krebsforschung, besteht darin, molekulare Erkenntnisse zu liefern, welche Mechanismen zielgerichteter Therapie-Resistenzen in anderen soliden Tumoren vorhersagen.