Totalsynthese der Iejimalide

Bei den Iejimaliden handelt es sich um natürlich vorkommende cytotoxisch aktive 24-gliedrige Makrolide. Leider kommen diese Verbindungen in ihren natürlich Quellen lediglich in sehr geringen Konzentrationen vor, wodurch bisher keine detaillierten Untersuchungen ihrer Antitumoreigenschaften möglich waren. Des Weiteren fehlt nach wie vor ein synthetischer Beweis der vorgeschlagenen Konstitution da bis jetzt lediglich Fragmente des Makrolids synthetisiert werden konnten. Aufgrund der viel versprechenden cytotoxischen Eigenschaften (IC 50 - Werte im nanomolaren Bereich) und dem geringen Vorkommen in der Natur ist eine Totalsynthese von großem Interesse. Weiters sind Untersuchungen der Struktur-Aktivität Beziehung (SAR) von Bedeutung, da sich herausgestellt hat dass Iejimalid B, dessen Konstitution sich von Iejimalid A lediglich geringfügig unterscheidet, eine signifikant höhere Aktivität besitzt. Obwohl einzelne Fragmente des Makrozyklus bereits synthetisiert wurden, scheiterten bisher sämtliche Versuche den Ring mittels einer finalen Lactonisierung zu schließen. Folglich ist es notwendig, eine alternative Strategie zu entwickeln, bei der der Ringschluß in einer anderen Position stattfindet. Daher ist das Hauptziel dieses Projektes die Entwicklung einer Synthesestrategie bei der die in der Vergangenheit aufgetretenen Probleme umgangen werden können. Bei genauerer Betrachtung des Makrolids und der bisher durchgeführten Untersuchungen auf diesem Gebiet erscheint es viel versprechend die Retrosynthese dementsprechend zu modifizieren, dass der finale Ringschluß entweder mittels Kreuzkupplung in Pos. 6 und 7 oder mittels Olefinierung in Pos. 5 und 6 erfolgt. Es ist daher zuerst notwendig entsprechende Fragmente hierfür zu synthetisieren. Gelingt dies, liegt der Hauptfokus am Ringschluß in den angestrebten Positionen und in der finalen Peptidbindung. Diese Strategie soll anschließend verwendet werden um ein Ensemble mehrerer unterschiedlich substituierter Derivate herzustellen anhand derer die Struktur-Aktivität Beziehungen genauer untersucht werden können. Die erfolgreiche Synthese der Iejimalide würde also sowohl detailliertere Untersuchungen der biologischen Aktivitäten der Naturstoffe als auch die Synthese modifizierter Derivate erlauben. Die entwickelte Synthesestrategie baut auf erfolgreichen Resultaten aus Prof. Fürstners Gruppe auf. Des Weiteren werde ich als Post-Doc in diesem Umfeld erheblich von der Erfahrung des Gastgebers und seiner Mitarbeiter auf dem Gebiet der Totalsynthese komplexer organischer Naturstoffe profitieren.