Die Rolle der heterozygoten TACI Mutationen in CVID

Das variable Immundefektsyndrom (CVID) gehört zu den häufigsten primären Immundefizienzen. CVID-Patienten weisen charakteristisch niedrige IgG- und IgA- Serumspiegel auf, und oftmals ist auch der IgM-Spiegel erniedrigt. Weiters zeigen sie eine beeinträchtige Fähigkeit spezifische Antikörper zu produzieren, und es treten wiederkehrende sinopulmonare und gastrointestinale Infektionen auf. In CVID-Patienten wird ebenso eine erhöhte Inzidenz an Autoimmun- und lymphoiden Krebserkrankungen zu erkranken, beobachtet. Der TACI (Transmembran Aktivator und Kalzium-Modulator und Cyclophilin Ligand (CAML) Interakteur) Rezeptor, der der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptoren-Familie angehört, ist in 10% der CVID-Patienten mutiert. C104R und A181E sind die am häufigsten auftretenden TACI Mutationen in CVID-Patienten. Diese Mutationen sind, gemeinsam mit den umgebenden DNA Abschnitten hochkonserviert. C104 befindet sich in der Cystein-reichen-Domäne-2 (CRD2), und A181 in der transmembranen Domäne. Die C104R Mutation verhindert die Bindung der TACI-Liganden BAFF und APRIL, und verschlechtert die Fähigkeit von B Zellen heterozygoter Patienten, Immunglobulin in Antwort auf APRIL und IL-4 zu produzieren. Bei der A181E Mutante, welche BAFF binden kann ist eine negativ geladene Aminosäure,im Transmembranabschnitt von TACI, durch eine neutrale ersetzt. Es können zwei Erklärungsansätze, für den potenziell schädlichen Effekt von heterozygoten TACI Mutationen in CVID Patienten, herangezogen werden. Einer geht von Haploinsuffizienz als Ursache aus. Das würde bedeuten dass eine einzelne Kopie des TACI-Gens nicht ausreichend für eine ordentliche Funktion ist. Jedoch zeigen TACI +/- Mäuse, die ja nur eine Kopie des TACI Gens aufweisen, einen normalen Phenotyp in vitro und in vivo . Dies spricht gegen die Haploinsuffizienz als Ursache für die B-Zell Dysfunktion. Alternativ könnte es sich um eine dominant negative Mutation im Protein handeln, bei der das mutierte Allel mit dem gesunden interferiert. Das generelle Ziel dieses Antrags ist es, den Effekt dieser zwei humanen TACI Mutationen in der allgemeinen variablen Immundefizienz in Bezug auf Rezeptor-Assembly und Ligandenbindung zu untersuchen.