Totalsynthese von Lyngbouillosid in seine Analoga

Lyngbouillosidi (1, Figur 1) ist ein glycosidisches Macrolid, das aus dem Cyanobakterium Lyngbya bouillonii isoliert wurde. Lyngbouillosid zeigt Zytotoxizität gegenüber Neuroblastomazellen (IC 50 = 17M). Die vorgeschlagene relative Stereochemie von 1 wurde über spektroskopische Analyse und Derivatisierungsversuche von Gerwick et al. bestimmt.i Im Vergleich zur vorgeschlagenen relativen Stereochemie einer ähnlichen Verbindung existiert eine gewisse Unsicherheit dieser stereochemischen Zuordnung, wobei diese darüber hinaus auch über keine erfolgreiche Totalsynthese bewiesen werden konnte. ii Eine flexible und konvergente Totalsynthese von Lyngbouillosid (1) ist die einzige Möglichkeit ausreichende Mengen dieser Verbindung und ihrer Analoga für biologische Tests und zur Strukturaufklärung zugänglich zu machen. In diesem Projekt soll die von Ley et al. entwickelte Methode der doppelten konjugierten Dithioladdition an propargylische Carbonylsysteme in der Totalsynthese von Lyngbouillosid (1) zur Anwendung kommen.iii Es wurden 2 Strategien zur Realisierung dieses Projekts entwickelt: In der ersten Strategie führen Glycosilierung mit dem entsprechenden L-Rhamnopyranosederivat und Olefinierung am Ende der Synthese retrosynthetisch zum Aglyconkern. Die Schlüsselschritte zu dessen Aufbau sind eine RCM um die C-8 - C-9 Bindung zu knüpfen während das zyklische sechsgliedrige Hemiacetal über eine Meinwald-Addition generiert wird. Das Stereozentrum an C-13 wird über die Methode von Jacobson aufgebaut. Asymmetrische Crotylierung nach Brown führt zu den benachbarten Stereozentren C-10 und C-11. Für das Pyranfragment (C-3 - C-8) soll Ley`s Metode zum Aufbau von ß-Keto-1,3 dithianen, gefolgt von einer Tandemcyclisierung angewandt werden. C-7 kommt aus Glycidol, über stereoselektive Substratkontrolle soll das zuvor maskierte Keton an C-5 reduziert werden. Eine zweite Strategie bedient sich einer Schmidt-Glycosilierung, der aglycosidischen Kerns soll über eine Makrolactonisierung geschlossen werden. Der Aufbau der C-8 - C-9 Bindung erfolgt über eine Julia-Kocienski- Olefinierung. Fragment C-12 - C16 wird aus 4-Pentinol synthetisiert, C-9 - C-11 kann aus Roche-Ester generiert werden und C-1 - C-8 ist auf Oxaloessigsäure und and 2-Deoxy-D-erythro-pentose zurückzuführen. i L. T. Tan, B. L. Marquez, W. H. Gerwick, Lyngbouilloside, a novel glycosidic macrolide from the marine cyanobacterium Lyngbya bouillonii, J. Nat. Prod. 2002, 65, 925. ii H. Luesch, W. Y. Yoshida, G. C. Harrigan, J. P. Doom, R. E. Moore, V. J. Paul, Lyngbyaloside B, a new glycoside macrolide from a Palauan marine cyanobacterium Lyngbya sp., J. Nat. Prod. 2002, 65, 1945. iii H. F. Sneddon, A. van den Heuvel, A. K. H. Hirsch, R. A. Booth, D. M. Shaw, M. J. Gaunt, S. V. Ley, Double conjugate addition of dithiols to propargylic carbonyl systems to generate protected 1,3-dicarbonyl compounds, J. Org. Chem., 2006, 71, 2715.