Abstecken eines konservierten Impfstofftargets auf HIV-1

Das HI Virus infiziert permissive menschliche Zellen durch Membranfusion. Dabei spielt eine hochkonservierte Region des Virusoberflächenproteins gp41, die "Membran-proximale externe Region" (MPER) eine entscheidende Rolle.Genau diese MPER erkennen die humanen monoklonalen Antikörper 2F5, 4E10 und Z13 und sind in der Lage, so Primärisolate von verschiedenen Stämmen von HIV-1 zu neutralisieren. Diese Resultate betonen die Wichtigkeit von gp41 als einen attraktiven Kandidaten in der HIV-1 Impfstoffentwicklung. Dennoch ist die Induktion neutralisierender Antikörper gegen gp41 problematisch. Das ist einerseits bedingt durch die Heterogenität der gp41 Struktur und andererseits auf das mangelnde Verständnis der spezifischen Struktur und Präsentation der neutralisierenden Epitope von HIV-1 gp41 zurückzuführen. Im Zwick Labor am TSRI wurde eine Anzahl von gp41 "Mimetics", die das minimal neutralisierende Epitop oder die ungeschützte Seite in der MPER Region von gp41 präsentieren, entwickelt. Diese gp41 "Mimetics" werden für die Immunisierung von Kaninchen verwendet. Um ein spezielles Verständnis über die Immunogenität dieser neutralisierenden Epitope zu bekommen werden monoklonale Kaninchen-Antikörper die gegen diese Epitope gerichtet sind mittels "Phage display" isoliert und individuell auf neutralisierende Eigenschaften getestet (Specific Aim 1). Die isolierten monoklonalen Antikörper werden weiters dazu verwendet, die gp41 "Mimetics" besser zu charakterisieren und dahingehend zu modifizieren, dass neutralisierende gegenüber den nicht- neutralisierenden Epitopen erkannt und isoliert werden können (Specific Aim 2). Außerdem sollte in einer Kollaboration mit der Wilson Gruppe am TSRI die Struktur vom humanen Fab Z13e1 im Komplex mit seinem Epitop Peptid mittels Kristallstruktur bestimmt werden (Specific Aim 3). In dieser Weise wird der Antikörperzugang zur MPER Region von gp41 genau evaluiert was in weiterer Folge zu verbesserten gp41 Immunogenen führen soll die mehr neutralisierende Antikörper gegen HIV-1 induzieren.