Mechanismen der Toleranzinduktion durch Komplement C3

Um eine Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation zu verhindern ist derzeit eine tägliche Verabreichung von Immunsuppressiva nötig. Diese Medikamente supprimieren jedoch unspezifisch das gesamte Immunsystem und können dadurch zur Entstehung von Infektionen und malignen Erkrankungen beitragen. In zahlreichen Tiermodellen konnte bereits eine spezifische Toleranzinduktion erzielt werden, die ohne immunsuppressiver Erhaltungstherapie auskommt. Bis dato war jedoch keines dieser Modelle klinisch mit zufrieden stellenden Ergebnissen umsetzbar. Ein tiefgreifenderes Verständnis der den Tiermodellen zugrunde liegenden Mechanismen der Toleranzinduktion würde zur Weiterentwicklung und Verbesserung klinisch anwendbarer Protokolle beitragen. Die Arbeitsgruppe um Prof. Wong untersucht im HY mismatched` Maus Model die Rolle des Komplementfaktors C3 bei der durch Spender Lymphozten induzierten Toleranzinduktion. Sie konnten zeigen, dass C3 unabdingbar für die Toleranzinduktion in diesem Model ist. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind im Speziellen jedoch noch unklar. Auf Antigen präsentierenden Zellen (APC) haben Komplementrezeptoren für C3a und C5a (C3aR, C5aR) eine wichtige Funktion für die Fähigkeit der Zellen Antigen zu präsentieren. Wir nehmen an, dass die Toleranzinduktion im HY mismached` Model über ein Toleranz induzierendes APC Subset erfolgt das abhängig vom C3a- und C5aR Signal ist. Um diese Hypothese zu bestätigen werden wir untersuchen, ob in C3a- und/oder C5aR defiziente Mäuse im HY mismached` Model Toleranz induzierbar ist. In CD4 + T Zellen kommt es über C3b Rezeptoren zur Aktivierung einer T Zell Suppressor Funktion. Wir nehmen an, dass dieser Mechanismus im HY mismached` Model an der Komplement induzierten Immuntoleranz mitbeteiligt ist. Um diese Hypothese zu belegen werden wir untersuchen, ob in CD55 defizienten Mäusen, die eine gesteigerte Komplement Aktivierung auf T Zellen aufweisen, die immunologische Toleranz im HY mismached` Model leichter zu induzierenden ist. Komplementspaltprodukt C3d opsoniertes Antigen führt zu einer effektiveren Antigen Aufnahme durch APC. Wir nehmen an, dass die Opsonierung des HY Antigens durch C3d ein wichtiger Mechanismus für die Toleranzinduktion im HY mismached` Model darstellt. Um diese Hypothese zu belegen untersuchen wir, ob in C3d Rezeptor defizienten Mäusen eine wirkungsvolle Toleranzinduktion im HY mismached` Model möglich ist. Dieses Projekt soll die Funktion des Komplementsystems in Toleranz Induktions Protokollen aufdecken und dadurch wegbereitend für die klinische Anwendung dieser Protokolle sein.