Identifizierung neuer Lipidmetabolismus-Regulatoren

Membran- und Speicherlipide reagieren auf zelluläre Bedürfnisse, indem sie ständigen Zyklen von Synthese, Recycling und Abbau unterliegen. Eine ausgewogene zelluläre Fettsäurebalance ist wichtig für Membranstruktur und -funktion. Dennoch sind die molekularen Mechanismen des Fettsäure-Flusses in Richtung Speicher- oder Membranlipide unbekannt. Ein Ungleichgewicht in der Fettsäuresynthese oder im Entfernen von überschüssigen Fettsäuren durch Einbau in Triglyzeride trägt zu Lipotoxizität und letztendlich tum Zelltod bei. Bis heute sind einige Acyltransferases charakterisiert, die den Einbau von Fettsäuren in Lipide katalysieren. Vor kurzem konnten wir zeigen, dass eine Hefemutante, der die vier Acyltransferasen Lro1p, Dga1p, Are1p und Are2p und daher auch Triglyzeride und Sterylester fehlen, sensitiv gegenüber ungesättigten, jedoch nicht gesättigten Fettsäuren ist: Ungesättigte Fettsäuren werden hauptsächlich in Phospholipide eingebaut und führen aufgrund von massiven Membranproliferationen zum Zelltod, wohingegen gesättigte Fettsäuren das Phospholipidmuster nicht signifikant ändern (Petschnigg et al., 2009). Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die Biosynthese und die subzelluläre Verteilung von Lipiden stark koordiniert ist, und dass diese Prozesse durch direkte molekulare Interaktionen von den daran beteiligten Enzymen und potentiellen Mediatoren kontrolliert werden. Das Ziel des Projekts ist es, das Protein-Netzwerk des Fettsäureflusses und die zentrale Rolle von Acyltransferasen zu charakterisieren. Im speziellen werde ich Protein-Protein-Interaktions-Studien und einen kombinierten Ansatz aus biochemischen und genomischen Methoden durchführen, um bis dato unbekannte Proteine zu identifizieren, die verschiedenen Funktionen in der Kontrolle des Fettsäureflusses besitzen. Da diese Prozesse hochkonserviert sind, erwarte ich, dass dieses Projekt auch für homologe Abläufe in Säugerzellen relevant ist.