Die Funktion von NKG2D als Tumorwachstumsfaktor-Rezeptor

Krebszellen verwenden verschiedene Strategien in der Umgehung der Tumorüberwachung, um ihr Überleben zu sichern. Der Natürliche Killerzellen (NK)-Zellaktivierungsrezeptor NKG2D, welcher auch auf Effektor-T-Zellen exprimiert wird, spielt eine Schlüsselrolle in der Tumorimmunabwehr. Die Bindung des Liganden MHC-Klasse-I chain-related Protein A (MICA) an den Immunrezeptor NKG2D, welcher häufig auf epithelialen Tumorzellen, nicht aber auf normalen Zellen exprimiert wird, fördert die menschliche Immunabwehr gegen Krebs. Das Labor von Dr. Thomas Spies am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, Washington, USA, hat entdeckt, dass solide Tumoren, wie Brust-, Ovarial- und Prostatakarzinome, paradoxerweise NKG2D exprimieren. Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass eine überschwellige Expression von NKG2D-Signalkomplexen den PI3K-AKT-Signalweg aktiviert und die Epitheliale Mesenchymale Transition (EMT) in Tumorzellen stimulieren kann. Die vorläufigen Daten unterstützen die Ansicht, dass NKG2D die vorhandenen MICA-Liganden in einem stimulatorischen Kreislauf komplimentiert, welcher die Vermehrung, das Wachstum, den bioenergetischen Metabolismus und das Überleben von Tumorzellen begünstigt. In der hier vorgeschlagenen Studie wollen wir versuchen, dieses Modell zu validieren, welches das Wissen über Krebsentstehung und Malignität von Tumoren verbessern und somit Auswirkung auf bestehende Therapieansätze haben könnte. Im Labor von Dr. Spies werden wir die bisher unbekannte Funktion der autokrinen NKG2D-Stimulation als einen wichtigen Mediator in der Aktivierung der onkogenen Signalkaskade untersuchen. Unter der Verwendung von gain-and-loss-of-function-Methoden, verbunden mit biochemischen und funktionellen Untersuchungen, möchten wir die Rolle des NKG2D-Signales über das Adapterprotein DAP-10 im PI3K-AKT-mTOR- und im mitogen- aktivierten-Protein (MAP)-Kinase-Signalweg erläutern. Darauffolgend werden physiologische Signaleffekte von NKG2D-DAP10 auf Proliferation und bioenergetischen Metabolismus beurteilt und deren Rolle in der Stimulierung von EMT analysiert. Zuletzt, nach meiner Rückkehr an die Medizinischen Universität Wien, werde ich unsere Untersuchungen fortsetzen, indem ich Mausmodelle für Brust-, Ovarial- und Prostatakarzinome verwende, um die biologischen Effekte des NKG2D-DAP10-Signales in Tumorzellen in vivo zu bestimmen. Die Resultate dieser geplanten Untersuchungen könnten einen wesentlichen Beitrag zum Wissen über die Krebsmalignität mit sich bringen. Da epitheliale Tumoren unter anderem häufig den NKG2D-Liganden MICA exprimieren, sollten wir in der Lage sein, die Ansicht, dass das Vorhandensein von NKG2D auf diesen Tumoren dessen Liganden in einen stimulatorischen Kreislauf komplimentieren, zu beweisen. Zusammenfassend glauben wir, dass die Resultate das Potential haben könnten, Einfluss auf die translationalen Methoden der Therapie zu nehmen, da sie mit Schlüsselbereichen wie Tumorwachstumsfaktor-Signalen, Progression und Malignität in Zusammenhang stehen.