Steuerung der NKT-Zell Reifung und Homeostase

Natürliche Killer-T-(NKT-Zellen) werden bei bakteriellen, viralen oder parasitären Infektionen aktiviert. Sie sezernieren große Mengen an unterschiedlichen Zytokinen, welche andere Immunzellen beeinflussen oder direkt zur Abtötung infektiöser Erreger führen. Weiters wurden positive und negative Effekte von NKT-Zellen auf eine Reihe von Autoimmun- und chronisch-entzündlichen Erkrankungen beschrieben. Derzeit ist das Wissen um die Funktion dieses vielseitigen Zelltyps zu gering um die teilweise widersprüchlichen Rollen in Immunabwehr, Immunpathologie und Autoimmunität zu verstehen. Obwohl zahlreiche Transkriptionsfaktoren mit NKT-Zell Entwicklung und Reifung in Zusammenhang gebracht worden sind, ist bisher unklar, wie diese Transkriptionsfaktoren zusammenwirken müssen um die einzigartigen Merkmale dieses wichtigen Zelltyps zu bilden. Die Arbeitsgruppe von Professor AW Goldrath entdeckte kürzlich, dass E-Protein Transkriptionsfaktoren und deren Hemmstoffe, die Id-Proteine, mehrere wichtige Aspekte der NKT-Zell-Entwicklung und Homöostase steuern können. Das vorliegende Projekt zielt darauf ab, wichtige biologische Fragen, die durch diese Beobachtungen aufgeworfen wurden, zu beantworten. Wir stellen uns die Frage welche Rolle die einzelnen Id- und E-Proteine (Id2 und Id3, HEB und E2A) in der Kontrolle der NKT-Zell Reifung, des Zellüberlebens und der NKT Zell Funktion spielen. Darüber hinaus ist unklar wie und ob Id- und E-Proteine mit anderen wichtigen Transkriptionsfaktoren in NKT-Zellen interagieren. Durch die Analyse der Effekte von zellspezifischer Abschaltung der Id- und E-Proteine in Mäusen, sowie mit Hilfe von Id-Protein Reporter-Mäusen sollen Id- und E- Proteinfunktion und Interaktion im Kontext der NKT-Zell-Entwicklung, Aktivierung und Homöostase charakterisiert werden. Das daraus resultierende Wissen um die spezifische Funktion und Interaktion der einzelnen Id- und E-Proteine ist nicht nur für die NKT-Zell-Reifung und Funktion, sondern auch für andere Prozesse der Hämatopoese von großem Interesse. Weiters könnten die gewonnen Erkenntnisse Einfluss auf das Verständnis der Rolle von NKT-Zellen in menschlichen Infektions- und Autoimmunerkrankungen haben.

Natürliche Killer T (NKT) Zellen sind hochspezialisierte Zellen des Immunsystems, die Lipidanteile von krankheitserregenden Bakterien erkennen können und innerhalb von wenigen Stunden das Immunsystem mittels spezieller Botenstoffe aktivieren. Da dieses Frühwarnsystem auch die Art der Immunantwort mitbestimmt, ist es nicht verwunderlich, dass Veränderungen der NKT Zell Anzahl oder Funktion mit überschießenden (Sepsis) oder fehlgeleiteten (Autoimmunerkrankungen) Immunreaktionen einhergeht. Welche Faktoren allerdings für die Steuerung der NKT Zell Reifung und Funktion verantwortlich sind, war bisher unklar. In meiner Arbeit an der University of California, San Diego gelang es, Eiweiße in NKT Zellen zu identifizieren, die sowohl die NKT Zell Reifung als auch die Funktion dieser wichtigen Zellen steuern.E- und Id-Proteine sind Eiweiße die in die Genregulation von Zellen eingreifen. Wir konnten zeigen, dass in NKT Zellen verschiedener Funktion und Reifungsstufen unterschiedliche Id-Proteine vorhanden sind. Fehlen Mäusen ein oder mehrere dieser Eiweiße zeigten sich deutliche Veränderungen sowohl in der NKT Zellzahl als auch in der NKT Zell Funktion. Durch Eingriff in das Zusammenspiel zwischen E- und Id-Proteinen war es möglich die Zellreifung zu beschleunigen oder zu stoppen. Damit konnte die Gesamtzahl der NKT Zellen vermehrt oder vermindert werden. Weiters konnten wir zeigen, dass je nach Id-Protein Zusammensetzung auch unterschiedliche Botenstoffe von NKT Zellen ausgeschüttet werden und somit der weitere Verlauf einer Immunantwort beeinflusst werden kann. Basierend auf unseren Ergebnissen, wäre es zukünftig möglich Medikamente zu entwickeln, die E- oder Id-Proteine hemmen, um damit neue Ansätze in der Therapie der Sepsis oder rheumatischer Erkrankungen zu ermöglichen.