AGMO Expression, Regulation und Funktion in Makrophagen

Tetrahydrobiopterin ist eine Verbindung mit struktureller Ähnlichkeit zu den Vitaminen Folsäure und Riboflavin. Alle drei Verbindungen enthalten ein Pteridingrundgerüst. Im Unterschied zu den beiden Vitaminen aber wird Tetrahydrobiopterin im Körper von Tieren und Menschen synthetisiert. Diese Verbindung dient als Kofaktor für verschiedene enzymatische Reaktionen: (i) für die aromatischen Aminosäurehydroxylasen, welche für den Abbau der essentiellen Aminosäure Phenylalanin und für die Biosynthese der Katecholamine und Serotonin verantwortlich sind, (ii) für die Stickstoffmonoxid Synthasen, welche wichtig sind für Nervenreizleitung, Immunabwehr gegen Tumore und Pathogene und Regulation des Blutdrucks durch Gefäßdilatation, sowie (iii) für das Etherlipid spaltende Enzyme Alkylglycerol Monooxygenase. Während alle anderen Tetrahydrobiopterin abhängigen Enzyme mit Hinblick auf Sequenz und Physiologie sehr gut erforscht sind, wurden bisher keine physiologischen Funktionen der Alkylglycerol Monooxygenase beschrieben, da alle Untersuchungen zu diesem extrem labilen Membranprotein durch das Fehlen von Sequenzinformation erschwert wurden. Die erfolgreichen Forschungsarbeiten der Antragstellerin haben kürzlich zur Entdeckung des Gens geführt. Zielbringend hierbei war die Anwendung eines kombinatorischen Ansatzes von Bioinformatik und Expression von Kandidatengenen. Das hier beschriebene Projekt setzt sich die Beschreibung einer physiologischen Rolle der Alkylglycerol Monooxygenase zum Ziel. In Vorexperimenten wird gezeigt, dass, obwohl eine Vielzahl an Geweben und Organen die Enzymaktivität aufweist, diese fast ausschließlich in kultivierten Zellen der Makrophagenlinie gefunden wird und von endogenen Tetrahydrobiopterinspiegeln abhängt. Durch Zusammenarbeit mit der renommierten Gruppe von Prof. Keith Channon von der Universität Oxford, einem führenden Wissenschaftler auf dem Tetrahydrobiopterin Gebiet, der eine enge Kooperation mit dem Makrophagenspezialist Prof. Greaves ebenfalls von der Universität Oxford unterhält, wird dieses Projekt Einblicke in die Rolle von Alkylglycerol Monooxygenase in Makrophagen liefern. Die Gruppe von Prof. Channon hat ein einzigartiges konditionelles Mausmodell für Tetrahydrobiopterindefizienz mit Hilfe dessen wir die Möglichkeit haben, die Abhängigkeit von Alkylglycerol Monooxygenase vom Kofaktor in vivo zu untersuchen, die Rolle des Enzyms in der Makrophagendifferenzierung zu testen und zu analysieren, wie Tetrahydrobiopterinspiegel die Etherlipidprofile in vivo beeinflussen.