Die Rolle von NADPH-Oxidasen in Kardiomyozyten

Die heterogene Familie der NADPH-Oxidasen katalysiert die Umwandlung von molekularem Sauerstoff zu reaktiven Sauerstoffspezies (Superoxid und Wasserstoffperoxid), die an vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen beteiligt sind. In den verschiedenen Zellen des Herz-Kreislaufsystems scheinen vor allem NADPH-Oxidase Subtyp 1, 2, 4 und 5 eine wichtige Rolle zu spielen. Wissenschaftlicher Ausgangspunkt für den vorliegenden Antrag stellen Experimente in HEK293 Zellen dar, die zeigen, dass verschiedene NADPH-Oxidase Isoformen über unter-schiedliche Signaltransduktionswege entweder das Überleben der Zellen gewährleisten oder zum Zelltod führen. Desweiteren schützt in Herzen Überexpression von NADPH-Oxidase 4 vor experimenteller Hypertrophie wohingegen Überexpression von NADPH-Oxidase 2 die Pathogenese von Hypertrophie, kardialer Dysfunktion und Infarkt fördert. In Kardiomyozyten sind Aktivierun von NADPH-Oxidasen und nachfolgende Signaltransduktionswege allerdings noch weitgehend unbekannt. Ziel dieses Antrags ist es, die durch verschiedene NADPH-Oxidasen aktivierten Signaltransduktionswege, die für das Überleben oder den Zelltod im Herzen verantwortlich sind zu identifizieren. Dazu werden Kardiomyozyten, glatte Muskelzellen, Fibroblasten und Endothelzellen aus Herzen isoliert und auf diverse biochemische Parameter (Phosphory-lierung diverser Kinasen, Bestimmung reaktiver Sauerstoffspezies, Marker für Zelltod) untersucht. Zusätzlich sollen im Rahmen des Projekts NADPH-Oxidase 2/4 Doppelknockout- und Doppeltransgene-Mäuse gezüchtet und charakterisiert werden. Nach seiner Rückkehr ans hiesige Institut ist geplant, dass der Applikant mit der auswärts erworbenen Expertise die Interaktion von NADPH-Oxidasen und Aldehyd-Dehydrogenase 2 in Kardiomyozyten und glatten Muskelzellen untersucht und dadurch einen entscheidenden Beitrag zur Aufkärung der Bioaktivierung und Toleranz von organischen Nitraten liefert.