Einfluss Virus-induzierter Autophagie auf die Darmimmunität

In Österreich leiden etwa 80.000 Menschen an den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Die Ursache dieser unheilbaren Erkrankungen ist unklar, jedoch wird eine unangemessene Immunantwort auf die Darmflora vermutet. Genetische Studien weisen auf eine Rolle der Autophagie und der angeborenen antiviralen Immunantwort bei der Entstehung von CED hin. Die Wechselbeziehung dieser beiden Prozesse und ihre Arbeitsweise im Darmepithel sind allerdings weitgehend unbekannt. Die angeborene Immunantwort stellt die erste Verteidigungslinie gegen eindringende Krankheitserreger dar und wird durch eine Vielzahl von Rezeptoren vermittelt. Die Familie der RIG-I-like-Rezeptoren erkennt virale RNS im Zytosol infizierter Zellen, während die Toll-like-Rezeptoren 3, 7/8 und 9 den extrazellulären Raum überwachen. Viruserkennung durch diese Rezeptoren aktiviert eine Signaltransduktionskaskade, die zur Induktion von Typ I Interferon und Interferon-stimulierten Genen führt, wodurch wiederum ein antiviraler Zustand der befallenen und benachbarten Zellen ermöglicht wird. Einige Interferon-stimulierte Gene induzieren Autophagie. Typisch für diesen Prozess ist die Ausbildung doppelmembranumhüllter Vesikel, der Autophagosomen, die bestimmte Teile des Zytosols, ganze Organellen oder Mikroben dem lysosomalen Abbauweg zuführen. Das vorliegende Projekt basiert auf der Hypothese, dass Viruserkennung durch das angeborene Immunsystem Autophagie im Darmepithel induziert. Liegt hingegen eine Störung der Autophagie vor, beeinträchtigen Virusinfektionen die Barrierefunktion des Epithels und bewirken so eine Entzündungsreaktion auf die Darmflora. Diese Hypothese wird von Daten aus Mausmodellen gestützt, die zeigen, dass nur dann ein CED-Phänotyp entsteht, wenn eine genetische Defizienz der Autophagie und persistierende Virusinfektionen vorliegen. Ich werde diese Hypothese anhand folgender Zielsetzungen prüfen: 1. Definition der angeborenen antiviralen Reaktionen, die Autophagie im Darmepithel auslösen. 2. Feststellung, ob Autophagie einen antiviralen Mechanismus im Darmepithel darstellt. 3. Bestimmung, ob Virusinfektionen Darmepithelzellen für bakterielle Stimuli sensibilisieren. Zusammenfassend wird dieses Projekt Virus-induzierte Signaltransduktionswege im Darmepithel umfassend charakterisieren sowie die Abhängigkeit von Autophagie und angeborener Viruserkennung untersuchen, um unser Verständnis der Ätiologie von CED zu erweitern.