Rolle von mRNA Stabilität in tumorassoziierten Makrophagen

Tumorgewebe wird von einer Vielzahl verschiedener Immunzellen infiltriert. Diese Zellen und die Entzündungsreaktionen die sie beeinflussen, haben nicht nur Auswirkungen auf Tumorentstehung, Tumorwachstum und Metastasierung, sondern verhindern auch eine gegen den Tumor gerichtete Immunreaktion. Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) können die Tumorentwicklung positiv aber auch negativ beeinflussen, je nachdem wie sie aktiviert wurden. Zusammen mit anderen Forschungsgruppen konnten wir kürzlich zeigen, dass mRNA-Stabilität in Makrophagen ein wichtiger Faktor ist, der Entzündungsreaktionen kontrolliert und im Gleichgewicht hält. Tristetraprolin (TTP) ist ein Protein, welches bestimmte mRNA bindet und sie zum Abbau bestimmt. In Makrophagen reguliert TTP besonders die Stabilität von mRNA, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind. Aktuelle Studien lassen darauf schließen, dass Tumorzellen die Expression von TTP reduzieren um so die Stabilität von für den Tumor kritischen Transkripten zu erhöhen. Im Gegensatz dazu produzieren TAM viel TTP, was darauf schließen lässt, dass TTP in diesen Zellen eine völlig andere Rolle spielt. Das Labor von Peter Murray erforscht die Funktion von TAM in verschiedenen Tumormodellen. Sein besonderes Interesse gilt der Modellierung des TAM-Transkriptoms im Tumor. Während der Entwicklung eines Tumors ändern Makrophagen ihr Verhalten. Zunächst führen sie zu einer Entzündung und fördern dadurch Tumorentstehung, bevor sie dazu übergehen das Immunsystem zu unterdrücken um bereits bestehendes Tumorgewebe zu schützen. Das vorgeschlagene Projekt will klären, welche Rolle mRNA-Stabilität in TAM spielt. Wir wollen zu diesem Zweck herausfinden, ob und wie TTP die von TAM ausgelöste Immunreaktion verändert, sodass ein Tumorumfeld entsteht, welches die Tumorentwicklung begünstigt.

Krebs entsteht in Verbindung mit einer genau abgestimmten Entzündungsreaktion, die das Tumorwachstum begünstigt. Welche Vorgänge ermöglichen es dem Tumor die für ihn positiven Aspekte einer Entzündung auszunutzen (z.B.: eine verbesserte Versorgung mit Nährstoffen) und gleichzeitig eine Abstoßung des Tumors durch das Immunsystem zu verhindern? Wenn man bedenkt, dass die Prognose eines Krebspatienten stark von der im Tumor vorherrschenden Zusammensetzung und Art der Immunzellen abhängig ist, wird schnell klar wie wichtig es ist, die der Entzündung im Tumor zugrundeliegenden Mechanismen aufzuklären. Ziel meines Forschungsvorhabens war es herauszufinden wie Tristetraprolin (TTP) die Entzündungsreaktion im Tumor beeinflusst. TTP ist ein Protein welches in speziellen Immunzellen genannt Makrophagen, die sehr häufig im Tumor zu finden sind, die Dauer und Stärke von Entzündungen kontrolliert. Bei Entzündungen die mit einer bakteriellen Infektion einhergehen hemmt TTP die Produktion eines breiten Spektrums von Proteinen. Meine Daten zeigen allerdings, dass in aus Tumoren isolierten Makrophagen die Aktivität von TTP durch die chronische Art der Entzündung stark eingeschränkt ist. In diesem Zustand limitiert TTP die Produktion einer kleinen Auswahl von Genen, die das Tumorwachstum negativ beeinflussen würden. Zusammenfassend ist es TTP nicht möglich die durch Makrophagen ausgelöste Entzündung im Tumor aufzulösen oder global abzuschwächen, weil im Tumor- Milieu die TTP Funktion kontinuierlich blockiert wird. Die TTP Rest-Aktivität ist dennoch ausreichend um die Produktion spezifischer Gene zu limitieren die das Tumorwachstum einschränken würden. TTP spielt daher eine wichtige Rolle in Tumor-Makrophagen, indem es selektiv die für den Tumor negativen Aspekte der Entzündung unterdrückt und damit ein Umfeld schafft das Krebswachstum erleichtert. Durch die vielseitigen Aufgaben die Makrophagen im Tumor erfüllen, sind sie ein attraktiver Ansatzpunkt für innovative Krebstherapien. Aktuelle Strategien die darauf abzielen die Anzahl von Makrophagen im Tumor zu reduzieren sind mit starken Nebenwirklungen verbunden, weil diese Zellart essentiell für unzählige Funktionen überall im Körper ist. Meine Studie zeigt mit TTP eine Möglichkeit auf, wie in Zukunft Makrophagen dazu gebracht werden können dem Tumor zu schaden anstatt dessen Wachstum zu unterstützen, ohne dabei deren Anzahl im restlichen Körper zu beeinflussen.