Biomarker beim metastasierten colorektalen Karzinom

Bevacizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A), ist die erste anti-angiogenetische Therapie, bei der eine Verlangsamung der Krankheitsprogression beim metastasierten kolorektalen Karzinom erreicht werden konnte. Bei Patienten mit auf die Leber begrenzter Erkrankung wird immer häufiger eine neoadjuvante Chemotherapie mit Bevacizumab und in Folge eine Leberresektion durchgeführt. Das Konzept der neoadjuvanten Therapie und der potentiell kurativen Leberresektion ist die einzige Behandlungsoption, die mit einem Langzeitüberleben assoziiert ist. Jedoch spricht eine substantielle Zahl von Patienten nicht suffizient oder gar nicht auf die neoadjuvante Therapie an, was nur zu einer geringen Verlängerung des Gesamtüberlebens führt. Es ist daher notwendig zu verstehen, warum manche Tumore auf Bevacizumab ansprechen, und basierend auf diesen Erkenntnissen, Marker zu entwickeln, mit denen man jene Patienten identifizieren kann, die von einer neoadjuvanten Chemotherapie und einer nachfolgenden Leberresektion profitieren. Das Ziel des Projektes ist es, genetische Polymorphismen der VEGF-abhängigen und VEGF-unabhängigen Angiogenese zu untersuchen, die mit einem Ansprechen auf die Therapie und mit einem Langzeitüberleben bei resezierten kolorektalen Lebermetastasen nach neoadjuvanter Chemotherapie und Bevacizumab assoziiert sind. Außerdem warden vergleichende Genexpressions- und Genomanalysen bei einer Untergruppe von Patienten mit übereinstimmenden Paaren von Primärtumoren und Metastasen durchgeführt und mit dem Ansprechen und dem klinischen Ergebnis verglichen. (Revision). Die Ergebnisse dieses Projektes sind ein Beitrag zur Entwicklung eines personalisierten Behandlungskonzepts für zukünftige Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom.

Bei Patienten mit metastasiertem colorektalen Karzinom ist die Leber das häufigste Metastasierungsort. Patienten mit colorektalen Lebermetastasen können durch einen multidisziplinären Therapieansatz geheilt (ca. 25%) bzw. ihr Leben deutlich verlängert werden. Dies wird durch die chirurgische Resektion der Lebermetastasen in Kombination mit einer perioperativen Chemotherapie erreicht. Der monoklonale Antikörper Bevacizumab blockiert den wichtigsten Wachstumsfaktor (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) zur Gefäßneubildung (Angiogenese) und Blutversorgung im Tumor und wird mit einer Kombinationschemotherapie verabreicht. Biomarker können das Therapieansprechen oder das Überleben vorhersagen und damit Therapieentscheidungen beeinflussen. Derzeit gibt es keine prädiktiven oder prognostischen Biomarker für die Therapie mit Bevacizumab bei Patienten mit einem metastasierten colorektalen Karzinom und Lebermetastasen, die helfen können, jene Patienten zu identifizieren, die von diesem potentiell belastenden und komplikationsträchtigen Therapieansatz profitieren.Das Ziel dieses Projektes war es, prädiktive und/oder prognostische Biomarker bei Patienten, die wegen colorektalen Lebermetastasen leberreseziert wurden und eine perioperative Chemotherapie mit Bevacizumab erhielten, zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurden Variationen von Genen in Zellsignalpfaden der VEGF-abhängigen und -unabhängigen Angiogenese und Gefäßreifung, sogenannte Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), und ihre Assoziation mit Ansprechen und Überleben untersucht, da diese Signalpfade potentielle Resistenzmechanismen für die Therapie mit Bevacizumab vermitteln und/oder neue Therapieziele sein könnten. Dabei wurden einerseits SNPs in Genen der Gefäßneubildung und der Gefäßreifung identifiziert, die mit dem Ansprechen auf Chemotherapie inklusive Bevacizumab, das Rezidiv-freie Überleben, die Chance auf Heilung, das Gesamtüberleben und das Muster des Wiederauftretens der Erkrankung assoziiert waren. Andererseits wurde eine hierarchische Ordnung der untersuchten Gene und SNPs entdeckt, mit Hilfe derer Subgruppen von Patienten identifiziert werden können, in denen diese Biomarker bedeutsam sind. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen können dazu beitragen, neue prädiktive und/oder prognostische Biomarker und neue Therapieziele für Patienten mit colorektalen Lebermetastasen, die eine perioperative Chemotherapie inklusive Bevacizumab und eine Leberresektion erhalten, zu identifizieren.In weiteren Untersuchungen wurden SNPs in Genen von Schlüsselsignalpfaden zur Modulation des Ansprechens des Immunsystems und des Schlafzustandes von Tumorzellen identifiziert, die mit Ansprechen und Überleben bei diesen Patienten assoziiert waren.