Innovative Krebsdiagnostik mit MRT und neuen Radiotracern

Weichteilsarkome (WTS) stellen eine heterogene Gruppe maligner Tumor dar, die aus mesenchymalen Gewebe der Extremitäten (50%), des Rumpfes, des Retroperitoneums (40%) und der Kopf/Hals-Region (10%) entspringen können. Die präoperative neoadjuvante Chemotherapy (NAC) hat sich als die Therapie der Wahl etabliert, die eine komplette Resektion des Tumors erleichtert. Zusätzlich ist ein gutes Ansprechen auf eine NAC mit einer signifikant geringeren Rezidivrate undeinembesseren Langzeitüberleben vergesellschaftet. Die bisher angewandten Kriterien zur Erfassung des Therapieansprechens sind die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST). Es konnte in mehreren Studien gezeigt werden, daß die RECIST Kriterien keine genaue Erfassung des Therapieansprechens bei WTS möglich ist. Die 18F-2-Fluoro-2-Deoxy-D-Glukose Positronen Emissions Tomography/ Computertomographie (18F-FDG-PET/CT) erlaubt durch die zusätzliche Erfassungdes Tumormetabolismus einegenauere Beurteilung des 18 Therapieansprechens. Die Strahlenbelastung der F-FDG-PET/CT ist nicht unerheblich und muss zusätzlich zu einer Magnetresonanztomographie (MRT), welche die derzeitige Standardmethode in der Diagnose, dem Staging und der Therapieverlaufskontrolle darstellt, durchgeführt werden. Die MR Spektroskopie von hyperpolarisiertem Kohlenstoff-13 (HP 13C MRSI) ist eine neue bildgebende Modalität, die eine nicht-invasive strahlungsfreie Echtzeit- Erfassung des Tumormetabolismus erlaubt und einfach in die Routinediagnostik integriert 18 13 werden kann. Im Gegensatz zurF-FDG-PET/CT erlaubt die HP C MRSI eine Quantifizierung von sowohl metabolisiertem als auch nicht metabolisiertem Kontrastmittel. Es kann daher erwartet werden, daß durch die HP 13C MRSI eine genaue Beurteilung des Tumorstoffwechsels möglich sein wird. Mein Antrag setzt sich zum Ziel den Tumorstoffwechsels von WTS mit 18F-FDG-PET/CT und 13 HPC MRSI mit Pyruvat als hyperpolarisiertem Kontrastmittel bei unterschiedlichen Therapiestrategien zu evaluieren. Die dafür geplanten Studien werden in vitro an Sarkomzell-Linien als auch in vivo im Mausmodel an unterschiedlich chemo-sensitiven Knochen- und Weichteilsarkomen durchgeführt werden. Die Ziele dieser Studie umfassen: 1) Erfassung der Veränderungen der 18F-FDG Mehrspeicherung von WTS als Ausdruck des Therapieansprechens beizytotoxischer Chemotherapie mit Adriamycin im Vergleich mit Stoffwechselveränderungen, welche mit HP 13C Pyruvat MRSI gemessen werden können. 1813 2) Vergleich der mitF-FDG-PET/CT undHP C Pyruvat MRSI gemessenen metabolischen Veränderungen bei zytotoxischer Chemotherapie und ziel-gerichteter pharmakologischer Inhibition des PI3K-AKT-mTOR Signaltransduktionsweges bei WTS. Die Ergebnisse dieser Studien werden die Grundlage für weitere klinische Studien mit HP 13 C Pyruvat MRSI -allein oder in Kombination mit der 18F-FDG-PET/CT- in der Diagnose, dem Staging und in der Therapieverlaufskontrolle von WTS darstellen.

Die Magnet Resonanz Spektroskopie von hyperpolarisiertem Kohlenstoff-13 (HP 13C MRSI) ist eine neue bildgebende Modalität, die eine nicht-invasive strahlungsfreie Echtzeit-Erfassung des Tumorstoffwechsels erlaubt und einfach in die Routinediagnostik integriert werden kann. Im Gegensatz zur 18F-2-Fluoro-2-Deoxy-D-Glukose Positronen Emissions Tomographie/ Computertomographie (18FDG-PET/CT) erlaubt die HP 13C MRSI eine Unterscheidung und Quantifizierung von verstoffwechseltem und nicht verstoffwechseltem Kohlenstoff-13. Der intrazelluläre PI3K-AKT-mTOR Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Regulierung des Zellzyklus sowie in der Zellproliferation und ist einer der am häufigsten aktivierten Signalwege in der Brustkrebs-Entstehung. Es hat sich gezeigt, dass Mutationen im PI3K-AKT-mTOR-Signalweg sowohl prognostische und therapeutische Relevanz aufweist und unteranderem für die erworbene Resistenz während Hormon-Therapie verantwortlich ist. Studien haben gezeigt, dass Mutationen in diesem Signalweg mit einer erhöhten Glukoseaufnahme in 18FDG PET / CT assoziiert sind. Es liegen bisher jedoch keine Daten zur HP 13C MRSI vor. In diesem Projekt haben wir den Tumorstoffwechsel in Maus- Brustkrebsmodellen mit und ohne Mutationen in mTOR vor und nach einer Therapie, die auf den aktivierten Signalweg abzielt mit 18FDG-PET/CT und HP 13C MRSI untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass in der HP 13C MRSI unbehandelte Tumore im Gegensatz zu mit einem mTOR Inhibitor behandelten Tumoren ein größeres Laktatsignal mit hohem Signal-Rausch-Verhältnis als Hinweis auf bestehende Malignität aufweisen. Darüber hinaus konnte mit der HP 13C MRSI eine Abnahme des glykolytischen Flusses bei mutiertem Brustkrebs nach 96 Stunden gezielter Behandlung festgestellt werden, was auf eine Behandlungswirksamkeit schließen lässt. Die Ergebnisse der HP 13C MRSI sind kongruent mit einer verringerten Tumor-18FDG-Aufnahme, die auf eine Abnahme des Gesamt-Tumor-Glukose-Verbrauchs hindeutet. Diese vorläufigen Ergebnisse weisen auf das Potenzial des nicht-invasiven strahlungsfreien HP MRSI als wertvolles Instrument zum Verständnis und zur Beurteilung der Effektivität der gezielten Therapie bei Brustkrebs hin.