Rolle von MicroRNA-122 in kardiometabolischen Erkrankungen

Neueste Forschungserbnisse haben gezeigt, dass microRNAs, kleine nicht-kodierende RNAs, die Genregulation wesentlich beeinflussen und eine wichtige Rolle bei vielen biologischen Prozessen spielen. So wird der microRNA-122 (miR-122), die den größten Teil der Leber-microRNAs ausmacht, nicht nur eine wichtige Rolle bei verschiedenen Lebererkrankungen wie den viralen Hepatitiden zugeschrieben, sondern sie beeinflusst auch entscheidend die Lipid- und Glukose-Homöostase. Kürzlichwurde dieExistenz zirkulierender microRNAs nachgewiesen und deren Bedeutung in derzellulären Kommunikation und als Indikatoren für Erkrankungen (Biomarker) intensiv diskutiert. Im vorliegenden Projekt soll die Rolle der miR-122 für kardiometabolische Erkrankungen in der Bruneck-Studie, einer großen prospektiven Populationsstudie, analysiert werden. Die Hauptstärken dieserStudie sind die genaue klinischeCharakterisierungder Studienteilnehmer (inklusive Informationen zu microRNAs und Lipidomics), Wiederholungs- messungen in 5-Jahres-Intervallen, hohe Teilnehmerraten, detaillierte Informationen zu kardiometabolischen Erkrankungen und ein Follow-up von 15 Jahren. Die wissen- schaftlichen Ziele des Projektes sind: (i) eine exakte Beurteilung der Assoziationen im Querschnitt von miR-122 in Plasma und Serum mit Standardrisikofaktoren, Leberenzymen, und Lipidomics; (ii) die Quantifizierung der Assoziation von miR-122 mit der Prävalenz von kardiometabolischen Erkrankungen; (iii) die Quantifizierung der Assoziation von miR-122 mit der Inzidenz von kardiometabolischen Erkrankungen; (iv) die Untersuchung ob die Stärke der Assoziationen von weiteren Faktoren abhängt, wie etwa vom Geschlecht, Body Mass Index oder Medikamenteneinnahme; und (v) die Zusammenführung der erzielten Ergebnisse mit experimentellen Daten, umweitere Einblicke und Erkenntnisse zu Wirkungs- mechanismen zu gewinnen. Das wissenschaftliche Projekt ermöglicht es mir, mich im Bereich der post-genomischen Biomarker zu spezialisieren, von führenden Wissenschaftlern in diesem Themenbereich zu lernen und neu erlernte Methoden nach meiner Rückkehr in die Heimat auf österreichische Projekte und Studien anzuwenden und weiter zu entwickeln. Die Host Institution ist das British Heart Foundation Centre of Research Excellence am Kings College London. Professor Mayrs Gruppe ist federführend in der Technik und Anwendung neuester Messmethoden von microRNAs, Lipidomics und Proteomics (www.vascular-proteomics.com). Meine Bewerbung baut auf eine länger bestehende Kooperation zwischen Forschergruppen der Medizinischen Universität Innsbruck und dem Kings College London auf, aus der bereits mehrere Top-Publikationen entstanden sind.

Hintergrund: MikroRNA-122, eine kleine nicht-kodierende RNA, die vor allem im Lebergewebe vorkommt, spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Fett- und Zuckerstoffwechsels. Vorangegangene Untersuchungen zur mikroRNA-122 im Menschen waren auf Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien beschränkt. Das Ziel des geförderten Projektes war es den Zusammenhang zwischen MicroRNA-122-Spiegel im Blut und der Entwicklung kardiometabolischer Erkrankungen in einer Langzeit-Studie zu untersuchen und durch Zusammenführung der erzielten Ergebnisse mit experimentellen Daten weitere Einblicke und Erkenntnisse zu Wirkungsmechanismen zu gewinnen. Methodik und Resultate: MikroRNA-122-Spiegel wurden bei 810 Studienteilnehmer und- teilnehmerinnen der prospektiven populationsbasierten Bruneck-Studie gemessen (Proben der 1995er-Untersuchung). In Querschnittsanalysen fanden wir Zusammenhänge der MikroRNA-122 mit Insulinresistenz, Übergewicht, dem metabolischen Syndrom, Typ-2 Diabetes, und Veränderungen des Lipidstoffwechsels. Wir untersuchten zudem den Zusammenhang mit 92 Plasmaproteinen und 135 Lipidkomponenten und entdeckten dabei Korrelationen mit Zink-Alpha-2-Glykoprotein, Afamin, Komplement-Faktor H, VLDL- assoziierte Lipoproteine, und Lipidkomponenten mit hohem Anteil an einfach ungesättigten sowie gesättigten Fettsäuren. Wir zeigten in einem Mausexperiment, dass, durch therapeutische Blockade der MikroRNA-122-Produktion mittels antagomiR-122, verschiedene wichtige Komponenten des Lipidstoffwechsels in der Leber auf Proteom-Ebene beeinflusst werden. In der randomisiert-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, n=155) führte die Gabe von Atorvastatin über einen Zeitraum von 12 Monaten zu einer beträchtlichen Reduktion der MikroRNA-122-Spiegel. Wir zeichneten das Auftreten des metabolischen Syndroms und Typ-2 Diabetes in der Bruneck-Studie auf und konnten nachweisen, dass MikroRNA-122-Spiegel mit einem höheren Risiko für diese Erkrankungen unabhängig von anderen Risikofaktoren assoziiert ist. Schlussfolgerung: Hohe MikroRNA-122-Spiegel sind mit einem erhöhten Risiko für metabolisches Syndrom und Typ-2 Diabetes vergesellschaftet. Am Projekt beteiligte Forschungsstätten: Kings College London, Vereinigtes Königreich; Medizinische Universität Innsbruck, Österreich; Universität Yale, New Haven, USA; Universität Verona, Italien; Universität Cambridge, Vereinigtes Königreich; University College London, Vereinigtes Königreich; sowie Krankenhaus Bruneck, Italien.