Dopa-responsiver und dopa-resistenter Tremor in PD

Ruhetremor ist ein Kernsymptom des Morbus Parkinson (PD), das bei rund 75% aller Patienten auftritt. Anders als bei Rigor und Bradykinese ist das Ansprechen auf L-Dopa variabel. Es gibt scheinbar zwei klinische Manifestationen: dopa-responsiver und dopa-resistenter PD-Ruhetremor. Hier möchten wir die elektrophysiologischen und zerebralen Unterschiede zwischen dopa- responsivem und dopa-resistentem Ruhetremor, das unterschiedliche Ansprechen des Tremors auf dopaminerge Therapie, sowie die zwei klinischen Trigger beleuchten: den typischen Anstieg der Amplitude bei kognitiver Aktivierung und den Ruhetremordurchbruch, der typischerweise einige Sekundennach Einnehmen einer neuen Haltungsposition auftritt. Mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI) wird untersucht, ob die beiden Tremorarten im jeweiligen Kontext durch den gleichen neuronalen Mechanismus getriggert werden. Dies basiert auf das rezent entwickelte dimmer-switch-model, in dem PD-Ruhetremor aus einer kombinierten Aktivität zweier unterschiedlicher Schaltkreise: der Basalganglien und des cerebello-thalamo-corticalen Schaltkreises resultiert. Diese wurden kürzlich in tremor-dominanten PD Patienten mittels simultaner Elektromyographie (EMG) und fMRI identifiziert. Die Basalganglien, die lediglich zu Beginn der Tremor Episoden aktiviert sind, scheinen dabei als Trigger (Ein/Aus Schalter) zu fungieren. Im Gegensatz dazu korreliert die Aktivität im cerebello-thalamo-corticalen Schaltkreis eng mit der Amplitude und dürfte diese regulieren (Dimmer). Basierend auf diesem Modell erwarten wir, den Schalter in den beiden Tremorgruppen an unterschiedlichen Stellen zu finden. Speziell erwarten wir in der dopa-responsiven Gruppe bei Tremorbeginn Basalganglienaktivität und bei Patienten mit dopa- resistentem Tremor Aktivität in anderen (vermutlich nicht-dopaminergen, z.b. serotonergen oder noradrenergen) Arealen. Den Dimmer vermuten wir jedoch in beiden Gruppen an gleicher Stelle. Ebenso testen wir die alternative Hypothese, dass sich diese mit der Tremor Amplitude korrelierende zerebrale Aktivität bei dopa-resistenten und dopa-responsiven Patienten hinsichtlich der Lokalisation unterscheidet und sich in spezifischen elektrophysiologischen Unterschieden widerspiegelt. Dazu werden an 80 PD Patienten extensive Laboruntersuchungen durchgeführt (Oberflächen EMG und Accelerometrie), sowohl in der ON- als auch der OFF-Phase (vor und nach einer Standartdosis 250mg Levodopa-Benserazid lösl.). Dabei wird Tremorfrequenz und -Amplitude in verschiedenem Kontext getestet. Basierend auf dem L-Dopa Effekt wählen wir aus diesen 80 Patienten zwei Gruppen (n=20/Gruppe; =20% Bradykinesieverbesserung), entweder relativ dopa-responsivem Ruhetremor (=60%Verbesserung) oder rel. dopa-resistentem Ruhetremor (=20%) und untersuchen diese 2 Gruppen danach mittels simultanem EMG-fMRI, im Vergleich zu 20 gesunden Kontrollpersonen. Speziell wird dabei die Aktivität bei Tremorbeginn, die amplitudenbezogene Aktivität, der L-Dopa-effekt und die inter-regionale Konnektivität untersucht. Dieses Design erlaubt, den electrophysiologischen Phänotyp, und die neurologische Basis von dopa-responsivem als auch dopa-resistentem PD Tremor zu untersuchen. Das daraus gewonnene Verständnis der zerebralen Mechanismen in dopa-resistentem Tremor könnte die Basis zukünftiger Behandlungen dieses belastenden Symptoms sein.