Direkte Quantifizierung von Keimbahnmosaizismus im Menschen

Kongenitale, pädiatrische Erkrankungen werden oft von Mutationen verursacht, die nur im erkrankten Kind zu finden sind. Diese verursachen tödliche Erkrankungen wie angeborene Herzfehler, aber auch chronische wie muskuläre Dystrophien, intellektuelle Beeinträchtigung oder Autismus. Die emotonialen und ökonomischen Kosten, die dadurch verursacht werden, stellen eine Herausvorderung für die betroffenen Kinder, Eltern und die Gesellschaft als Ganzes dar. Obwohl der derzeitige Stand der Forschung erlaubt, mit großer Treffsicherheit diese Mutationen post hoc zu identifizieren, ist unsere Fähigkeit, diese frühzeitig zu erkennen und zu verhindern, unzureichend. Trotz der allgemeinen Annahme, dass diese Mutationen kurz vor der Befruchtung statt finden, haben die meisten ihren Ursprung in der elterlichen Keimbahn. In manchen Fällen passieren diese Mutationen während der embryonalen Entwicklung der Eltern selbst, was dazu führt, dass ein großer Prozentsatz der Zellen die gleiche Mutation tragen, die auch die Erkrankung im Kind verursacht. Dadurch erhöht sich auch das Risiko ein zweites Kind mit dem gleichen Leiden zu gebären. Dieses Phänomen beschränkt sich oft auf die Keimbahn und kann deshalb nicht in anderen Geweben gefunden werden. In einer früheren Studie haben wir gezeigt, dass solche Keimbahn-spezifischen Mutationen zuvor unterschätzt wurden und sowohl theoretisch als auch praktisch zu wiederkehrenden Fällen von Autismus-ähnlichen Erkrankungen führen können. Darüber hinaus zeigte diese Studie, dass Analyse von Spermien potenziell eine treffsichere Risikoanalyse für genetische Mutationen darstellen kann. Für dieses Projekt wollen wir auf unseren vorherigen Daten aufbauen und das generelle Vorhandensein von Mosaizismus in der Keimbahn untersuchen. Wir werden dies mit zwei verschiednen Ansätzen tun. 1.) Wir haben Spermaproben von gesunden Kontrollprobanden gesammelt, die wir mit neuen, fortgeschrittenen Sequenziermethoden untersuchen werden. Dies erlaubt die Analyse von Keimbahn-Mosaizismus im gesamten Genom und ermöglicht ein Verständnis des Ausmaßes dieses Phänomens. 2.) Wir werden Eizellen aus Ovarien isolieren, die von Patientinnen mit einer klinischen notwendigen Resektion stammen. Wir werden für diese die gleichen Methoden anwenden wie für die Spermaproben. Zusammen werden diese zwei Ansätze uns zuvor unmögliche Einblicke in die Biologie von mosaischen Mutationen ermöglichen und zukünftig Diagnostik für diese ermöglichen.