Tautomerie von Liganden in der Bindetasche von Proteinen

Die überwiegende Mehrheit der pharmazeutisch aktiven Substanzen besteht aus einer Kombination von Kohlenstoff-, Phosphor-, Stickstoff-, Schwefel- und Wasserstoff-Atomen. Um die Wirkung von medizinisch relevanten Substanzen aufzuklären, werden regelmäßig Methoden eingesetzt, welche imstande sind, die Position dieser Atome (mit Ausnahme von Wasserstoff- Atomen) am Ort ihrer Wirkung zu identifizieren. Grundsätzlich reicht diese Positionsinformation, um zu zeigen, an welcher Stelle des Proteins die Substanz bindet. Jedoch ist für die exakte Beschreibung des Bindungsmusters die Position der Wasserstoff-Atome entscheidend. Es gibt Methoden und Regeln, wie man Wasserstoff-Atome in Moleküle verteilen kann. Wenn diese Regeln nur eine mögliche Lösung zulassen, ist das Problem gelöst. Aber oft gibt es mehrere unterschiedliche Varianten, wie man Wasserstoff-Atome auf ein Molekül verteilen kann (sogenannte Tautomere), und jede dieser Varianten beeinflusst das Interaktionsmuster zwischen Molekül und Protein. Die Entscheidung, welches dieser Tautomere das relevante ist, spielt eine große Rolle, um den Effekt von Wirkstoffen zu erhöhen beziehungsweise Nebeneffekte zu reduzieren. Dafür werden die Interaktionsmuster zwischen Protein und Molekül analysiert und gegebenenfalls verändert. Wird für dieses Unterfangen das falsche Tautomer verwendet, kann das zu enormen Zeitverlust in den ohnehin schon sehr langen Entwicklungszyklen für neue Medikamente führen. Am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, USA, entwickelt die Gruppe von John Chodera fortgeschrittene, computergestützte Algorithmen, mit deren Hilfe das Interaktionsmuster aller möglichen Tautomere theoretisch simulieren und das relevante Tautomer bestimmt werden kann. Diese Simulationen sind durch die Optimierung der entwickelten Algorithmen für die Verwendung von im Handel erhältlichen Grafikkarten realisierbar, welche ungleich höhere Rechenleistungen als CPUs ermöglichen. Durch diese von John Chodera und Mitarbeiter entwickelten Algorithmen wird in diesem Projekt eine freie Softwarelösung für die automatisierte Bestimmung der relevanten Tautomere erforscht, die WissenschafterInnen in der Wirkstoffanalyse unterstützen soll.