Interorganellare Kontakte und Protein Homöostase im Altern

Altern einer Zelle oder eines Organismus kann als fortschreitender Rückgang von essentiellen zellulären Funktionen und als eine Reduktion von Kommunikationsprozessen innerhalb einer Zelle beschrieben werden. Protein Homöostase, eine fein regulierte und koordinierte Balance zwischen Produktion, Erhaltung und Abbau von Proteinen, ist eine lebensnotwendige Funktion, die die zelluläre Gesundheit beeinflusst. Ist dieser Prozess gestört oder nimmt dessen Aktivität mit zunehmendem Alter ab, treten gehäuft nicht- funktionale Proteine auf, die andere lebensnotwendige Prozesse stören können, was wiederum den Alterungsprozess massiv beschleunigt. Eine weitere essentielle Funktion, die ebenso mit steigendem Alter nachlässt, ist die Kommunikation innerhalb einer Zelle. Während Zellen verschiedene Kompartimente, auch Organellen genannt, nutzen, um nicht- kompatible Prozesse gleichzeitig durchzuführen, müssen diese zellulären Subsysteme miteinander kommunizieren. Dies kann durch direkten Kontakt zwischen den Organellen erfolgen, wofür spezialisierte Proteine verantwortlich sind. Im beantragten Forschungsprojekt gehen wir davon aus, dass es ein Alters-abhängiges Zusammenspiel zwischen Protein Homöostase und der Kommunikationsroute über direkten Kontakt zwischen zwei Organellen, den Mitochondrien und der Vakuole, geben muss. Es wurde bereit gezeigt, dass der Kontakt zwischen Mitochondrien, einem Kompartiment verantwortlich für Energiegewinnung, und der Vakuole, einer Organelle, die auch als Abfalleimer der Zelle bezeichnet wird, zellulären Verfall über die Zeit beeinflusst. Im vorliegendemForschungsprojekt verwenden wir die Bäckerhefe,einen einfachen Modellorganismus, der weithin genutzt wird, um zelluläre Grundlagen zu untersuchen und der eine sehr hohe Ähnlichkeit zu Säugerzellen aufweist. Wir wollen das Zusammenspiel zwischenProtein Homöostaseundmitochondrialen-vakuolären Kontakten genau beleuchten, essentielle Faktoren identifizieren und den Einfluss dieser gegenseitigen Abhängigkeit auf zelluläre Gesundheit und Lebenserwartung untersuchen. Mit unserem interdisziplinären Ansatz, der experimentelle Techniken aus Zellbiologie, Biochemie, Bioinformatik und Strukturbiologie vereint, werden wir wertvolle Einblicke in vielschichtige, hochkomplexe zelluläre Vorgänge erlangen. Weiters werden wir unser Wissen über das Zusammenspiel von voneinander abhängigen und gegenseitig beeinflussbaren zellulären Prozessen erweitern, die bisher immer nur isoliert betrachtet wurden.

Das übergeordnete Ziel unseres Projekts war es, die Proteinhomöostase zu verstehen, ein empfindliches Gleichgewicht in der Zelle, das oft zwischen Gesundheit und Krankheit entscheidet, und den Einfluss der Kommunikation innerhalb einer Zelle auf das Altern. Diese Forschung führte zu mehreren wichtigen Aspekten: 1. Die Hauptstudie dieses Projekts untersucht, wie Zellen das Protein-Gleichgewicht im Alter aufrechterhalten. Wir entdeckten, dass ein Protein namens Hsp104 in den Kern von Hefezellen wandert, um einen funktionalen Proteinsatz aufrechtzuerhalten. Dies ist wichtig, da es uns neue Einblicke gibt, wie Hsp104 hilft, das Protein-Gleichgewicht aufrechtzuerhalten und seine zusätzlichen Rollen, während die Zellen altern. 2. Wir identifizierten auch ein Protein namens Snd3 als Schlüsselspieler bei der Bildung von Kontakten zwischen dem Kern und der Vakuole, zwei wichtigen zellulären Kompartimenten. Diese Kontakte sind entscheidend für die Kommunikation zwischen verschiedenen Teilen der Zelle. Unsere Erkenntnisse liefern ein neues Modell dafür, wie der Stoffwechsel diese Kontaktstellen steuert. 3. Wir zeigten auch, dass sogenanntes "nuclear envelope budding", ein Prozess, bei dem die Kernhülle kleine Auswüchse bildet, bei vielen verschiedenen Arten, von frühen einzelligen Organismen bis hin zum Menschen, verbreitet ist. Wir fanden heraus, dass dieser Prozess häufiger auftritt, wenn Zellen unter Stress stehen, was auf einen Zusammenhang mit der Proteinqualitätskontrolle hindeutet. 4. Schließlich untersuchten wir die Herausforderungen beim Falten neu hergestellter Proteine in Mitochondrien. Wir fanden heraus, dass ein bestimmtes großes, hochkonserviertes Protein-Komplex, das genannte Prohibitin, das Schicksal dieser neuen Proteine bestimmt. Dies gibt uns neue Einblicke, wie diese Prozesse für in den Mitochondrien hergestellte Proteine funktionieren, die Schlüsselteile des Energieumwandlungssystems der Zelle sind. Insgesamt hat unsere Forschung unser Verständnis davon, wie Zellen das Protein-Gleichgewicht aufrechterhalten, insbesondere im Alter, erheblich erweitert. Diese Arbeit hat eine solide Grundlage für zukünftige Forschungen auf diesem Gebiet gelegt. Wir glauben, dass das Studium von Proteostase-Faktoren im Laufe des Alterns ein vielversprechender Weg für weitere Forschung sein wird.