Mechanismen des Zellzyklusarrests in Endothelzellen

Die Verbesserung von Therapien zur Geweberegeneration ist weltweit ein zentrales Thema im Gesundheitswesen. Mehrere Millionen Menschen leiden unter den Folgen einer schlechten Heilung des Gewebes, beispielsweise nach Verletzungen, Operationen oder nach einem Herzinfarkt. Eine Gemeinsamkeit dieser gestörten Geweberegeneration ist das Fehlen eines gesunden Blutgefäßwachstums. Die Erzeugung neuer, funktioneller Blutgefäße ist für Heilungsprozesse unerlässlich, da fast alle Gewebe auf eine ausreichende Blutversorgung angewiesen sind. Die Bildung neuer Blutgefäße hängt stark von der Verfügbarkeit des Wachstumsfaktors VEGF ab. Daher wurde bisher angenommen, dass die Zugabe von VEGF für die Geweberegeneration beim Menschen vorteilhaft ist. Die Wirksamkeit in klinischen Studien lag jedoch unter den Erwartungen, und es konnte kein Nutzen einer VEGF Therapie festgestellt werden. Die Lösung dieses Problems und die Untersuchung der zugrundeliegenden Mechanismen könnten daher zu einer signifikanten Verbesserung der angiogenen Therapien führen. Die Gruppe von Dr. Rui Benedito von der Gastinstitution CNIC hat herausgefunden, dass hohe VEGF Konzentrationen die Bildung neuer Blutgefäße auslösen, letztendlich aber deren Wachstum blockieren, was möglicherweise das Versagen der in Kliniken beobachteten VEGF- Therapie erklärt.Dies wird zumindestteilweise durch spezifische Zellwachstumshemmerproteine wie p21 vermittelt. Um dies weiter zu untersuchen, schlägt der Antragsteller Dr. Severin Mühleder ein Forschungsprojekt vor, in welchem er die Rolle von Faktoren, die das Zellwachstum bei der Bildung neuer Blutgefäße beeinflussen, mithilfe modernsten, an der Gastinstitution entwickelten genetischen Methoden untersuchen will. Die in diesem vorgeschlagenen zweijährigen Forschungsprojekt erzielten Ergebnisse werden für die Wissenschaft von entscheidendem Interesse sein, da diese Ergebnisse wesentlich zu einem besseren Verständnis der Blutgefäßbiologie beitragen und die Wirksamkeit von VEGF- und Geweberegenerationstherapien erhöhen werden.

Die Verbesserung von Therapien zur Geweberegeneration ist ein wichtiges Ziel der Gesundheitssysteme weltweit. Millionen von Menschen leiden unter den Folgen unzureichender Gewebeheilung, beispielsweise nach Verletzungen, Operationen oder nach einem Herzinfarkt. Das, was verschiedene Krankheitsbilder mit gestörter Geweberegeneration gemeinsam haben, ist das Fehlen eines angemessenen Blutgefäßwachstums. Die Bildung neuer und funktionsfähiger Blutgefäße ist für einen effektiven Heilungsprozess unerlässlich. Therapeutische Interventionen, die versuchen, das Wachstum von Blutgefäßen zu induzieren, haben jedoch bisher enttäuschende Ergebnisse geliefert, und uns fehlt immer noch das richtige Verständnis dafür, warum dies geschieht. Die Bildung neuer Blutgefäße hängt stark von der Verfügbarkeit des Wachstumsfaktors VEGF ab. Daher wurde angenommen, dass die Therapie mit VEGF für die Geweberegeneration beim Menschen vorteilhaft wäre. Überraschenderweise blieb die Wirksamkeit in klinischen Studien weit hinter den Erwartungen zurück und es konnte kein Nutzen der VEGF-Therapie bei sicheren Dosen gefunden werden. Hohe Konzentrationen von VEGF induzieren einen Effekt, der als unproduktive Angiogenese (non-productive angiogenesis) bezeichnet wird, d. h. das Vorhandensein von mehr, aber funktionsgestörten Blutgefäßen, ein Phänomen, das manchmal bei Tumoren beobachtet wird. In meinem Forschungsaufenthalt in der Gruppe von Dr. Rui Benedito an der Gastinstitution CNIC in Madrid habe ich untersucht, warum solche starken angiogenen Stimuli zu einer unproduktiven Angiogenese führen können. Basierend auf früheren Arbeiten, die von der Gruppe von Rui Benedito veröffentlicht wurden, untersuchte ich den Zusammenhang zwischen dem Wachstum von Blutgefäßen und der Regulierung des Zellzyklus, einem grundlegenden Mechanismus in der Zellbiologie zur Steuerung der Zellteilung. Bei der Wundregeneration der Haut habe ich beobachtet, dass bestimmte Blutgefäße, die sehr nahe an einer Wunde liegen, trotz ihres hohen Stimulus zur Proliferation aufhören zu wachsen. Meine Forschung legt nahe, dass dies daran liegt, dass sie spezifische Proteine exprimieren, die zelluläre Kontrollmechanismen sind und einen Zellzyklusstillstand induzieren. Wenn ich die angiogene Stimulation weiter erhöhe, indem ich genetisch Komponenten des Notch-Signalwegs ausschalte, ist dieser Zellzyklusarrest noch ausgeprägter. Dies bedeutet, dass ein starker angiogenetischer Stimulus, anstatt das Blutgefäßwachstum zu fördern, tatsächlich zum gegenteiligen Ergebnis führt. Wenn der Stimulus moderater ist, tritt kein Zellzyklusarrest auf. Dies deutet darauf hin, dass beim Überschreiten einer bestimmten Intensitätsschwelle ein Wechsel von produktiver zu nicht-produktiver Angiogenese auftritt. In meiner zukünftigen Forschung werde ich mich eingehender mit diesen Mechanismen befassen, um herauszufinden, warum dies während der Regeneration geschieht und ob wir diese Mechanismen pharmakologisch angreifen können, um die Angiogenese effektiv zu steigern und das Gewebewachstum zu fördern.