DNA-Mismatch-Reparaturfehlern in menschlichen Zellen

Ein Ausfall bei der Fehlpaarungsreparatur (MMR, auf Englisch Mismatch repair) ist ein häufiges Vorkommen bei Krebs (z. B. 20% von Darmkrebs) und ist mit einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) verbunden. Die Mutationssignaturanalyse von tausenden von Krebsgenomen hat gezeigt, dass es mindestens vier Mutationssignaturen für MMR-Ausfälle gibt (in der COSMIC-Datenbank sind dies die Signaturen 6, 15, 20 und 26). Darüber hinaus scheinen sie über das Genom differenziert verteilt zu sein. Dies bedeutet, dass MMR Ausfälle auf mehr als eine Weise bei Krebserkrankungen beim Menschen auftreten kann. Von diesem Wissen erwarten wir, dass neben den bekannten Krebserkrankungen der MLH1-Promotor-Methylierung, auch Störungen in anderen MMR-Genen häufiger auftreten als derzeit angenommen. Darüber hinaus ist es sehr wahrscheinlich, dass es beimMMR-Signalweg kombinatorischeEffekte (epistatische Wechselwirkungen) gibt, einschließlich der Rekrutierung durch Chromatinmodifikatoren, die zu unerwarteten Mutationssignaturen führen können. Wir planen, dieses Phänomen systematisch zu untersuchen und die zugrunde liegenden Mutationsprozesse für jede der MMR-bezogenen Signaturen zu finden. Unser Ziel ist es, sie möglicherweise zu verfeinern (oder neu zu definieren) und neue molekulare Ziele für die Krebstherapie zu identifizieren. Wir werden auf eine Kombination experimenteller und rechnerischer Ansätze zurückgreifen, die wir bereits etabliert haben aber bisher nicht auf diese Weise angewendet wurden. Unser innovativer Ansatz wird sich wahrscheinlich zu einem neuen Musterbeispiel auf dem Gebiet der molekularen Evolution und der Mutagenese von Krebs entwickeln.

Unsere DNA ist ständig verschiedenen Schäden ausgesetzt, die bei der Zellteilung zu Fehlern führen können. Zum Glück verfügt unser Körper über ein eingebautes Reparatursystem, das sogenannte Mismatch-Reparatursystem (MMR), das diese Fehler behebt und so die genetische Stabilität aufrechterhält. Wenn dieses System jedoch nicht richtig funktioniert - ein Zustand, der als MMR-Defizienz (MMRd) bekannt ist - häufen sich die Fehler an, was das Risiko für die Entstehung von Krebs erhöht. In unserer Studie haben wir untersucht, wie sich das Fehlen von MMR auf menschliche Zellen auswirkt. Dazu haben wir mit fortschrittlichen genetischen Methoden das Reparatursystem gezielt in Laborexperimenten ausgeschaltet. Wir beobachteten eine deutliche Zunahme von DNA-Mutationen und identifizierten bekannte Muster, die mit MMRd in Verbindung stehen. Überraschenderweise entdeckten wir ein neues Mutationsmuster, das zuvor nicht mit MMRd in Verbindung gebracht wurde. Dieses Muster hing mit bestimmten genetischen Variationen und einzigartigen DNA-Veränderungen zusammen und liefert neue Erkenntnisse darüber, wie genetische Mutationen bei fehlender MMR-Funktion entstehen können. Als wir unsere Labordaten mit Daten von echten Tumoren verglichen, stellten wir wichtige Unterschiede fest. Dies zeigt, dass der Einfluss von MMRd auf Mutationen vom biologischen Kontext abhängt und die Komplexität der Krebsentstehung verdeutlicht. Unsere Forschung lieferte auch den ersten direkten Beweis dafür, dass MMR an der Reparatur einer speziellen Art von DNA-Schaden beteiligt ist, der mit chemischen Veränderungen der DNA-Basen zusammenhängt, bekannt als Desaminierung von 5-Methylcytosin. Diese Reparaturfunktion war bisher nur aufgrund von Genomstudien bei Krebs vermutet worden. Insgesamt verbessern unsere Ergebnisse das Verständnis darüber, wie MMRd zur Krebsentstehung beiträgt. Diese Erkenntnisse könnten langfristig zu besseren Strategien zur Krebsprävention, Diagnostik und Therapie führen, indem sie auf die zugrunde liegenden genetischen Mechanismen abzielen.