Störung mitochondrialer Proteinbiosynthese durch LRRK2

Mitochondrien sind wichtige Zellbestandteile, die für eine Vielzahl an physiologischen und lebenswichtigen Funktionen verantwortlich sind, unter anderem für die Aufrechterhaltung der Energieversorgung und den Stoffwechsel einer Zelle. Während der Großteil des Erbgutes im sogenannten Zellkern vorliegt, tragen Mitochondrien eigenes genetisches Material in sich. Um bestimmte Proteinkomplexe in Mitochondrien zu erzeugen, die wichtig für die Energieproduktion sind, muss daher genetische Information aus dem Zellkern und aus Mitochondrien abgelesen werden und in beiden Fällen korrekt in Proteine übersetzt werden. Dieser Prozess wird als Proteinbiosynthese bezeichnet. Dabei müssen die Vorgänge im Zellkern und in Mitochondrien koordiniert ablaufen, und die Proteine die aus genetischem Material des Zellkerns gebildet wurden, in die Mitochondrien transportiert werden. Diese Prozesse sind sehr komplex und streng reguliert und eine Veränderung dieser Vorgänge kann zu zahlreichen menschlichen Erkrankungen führen. Jedoch sind die Mechanismen, die diese Vorgänge steuern, großteils unbekannt. In diesem Projekt untersuchen wir die Rolle des menschlichen Proteins Leucin-rich repeat kinase 2 (LRRK2) auf die mitochondriale Proteinbiosynthese. LRRK2 spielt eine wichtige Rolle in Morbus Parkinson (auch Schüttellähmung genannt), einer Nervenkrankheit, die zu motorischen Störungen, aber auch Demenz und anderen psychischen Symptomen führen kann. Ziel unserer Arbeit ist es, zu entschlüsseln, wie LRRK2 die mitochondriale Proteinbiosynthese verändert und das Zusammenspiel mit Vorgängen im Zellkern beeinflusst. Ebenso untersuchen wir, wie diese LRRK2-verursachen Störungen zum Zelltod führen, der hauptverantwortlich für Morbus Parkinson ist. Dabei untersuchen wir diese LRRK2-gesteuerten Prozesse während des Alterungsprozesses, um zu verstehen, wie Alter als ein wichtiger Risikofaktor für die Parkinson Erkrankung diese Veränderungen beeinflusst.

Mitochondrien sind lebenswichtige Teile unserer Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Energieumwandlung spielen. Dabei nutzen sie Sauerstoff aus der Atemluft und Stoffwechselprodukte aus unserer Nahrung, um ATP, die Hauptenergieform in unseren Zellen, zu produzieren. Damit sind Mitochondrien die Grundlage für alles sauerstoffabhängige Leben auf der Erde. Interessanterweise sind Mitochondrien ursprünglich als eigenständige Organismen entstanden und wurden im Laufe der Evolution in unsere Zellen integriert. Daher enthalten sie ihre eigene DNA, die für Proteine kodiert, die für die Energieumwandlung unerlässlich sind. Um sicherzustellen, dass die Proteine richtig funktionieren, werden sie von komplexen Systemen in einem Prozess überwacht, der als Proteinqualitätskontrolle (PQC) bekannt ist. Die PQC gewährleistet die genaue Produktion von Proteinen, den richtigen Transport und die richtige Platzierung in der Zelle, die korrekte Faltung zu funktionalen Proteinen und, falls erforderlich, den Abbau von beschädigten oder überschüssigen Proteinen. Dies ist besonders wichtig für Mitochondrien, da ihre oxidative Umgebung Proteine schädigen und die Zellfunktionen stören kann. Die Anhäufung solcher Schäden wird in der Tat mit dem Altern in Verbindung gebracht und kann zu altersbedingten Krankheiten führen, darunter auch zu neurodegenerativen Störungen wie der Parkinson-Krankheit. Viele Aspekte der mitochondrialen PQC sind jedoch noch unbekannt, insbesondere die PQC von Proteinen, die von der mitochondrialen DNA kodiert werden, bleibt rätselhaft. In diesem Projekt haben wir wichtige molekulare Maschinen identifiziert, die die Produktion von mitochondrial kodierten Proteinen überwachen. Große Multiproteinkomplexe interagieren mit neu synthetisierten mitochondrial kodierten Proteinen schon früh nach ihrer Herstellung und überprüfen, ob diese neu entstehenden Proteine ihrerseits mit den entsprechenden Helferproteinen, den so genannten Assembly-Faktoren, interagieren können. Wenn die Interaktion zwischen all diesen Faktoren voll funktionsfähig ist, können die entstehenden mitochondrial kodierten Proteine zum Aufbau von Proteinkomplexen übergehen, die für die Energieumwandlung wichtig sind. Wenn diese Interaktion nicht erfolgreich ist (z. B. weil ein naszierendes mitochondrial kodiertes Protein nicht korrekt produziert wurde), wird das neu synthetisierte Protein durch eine Protease innerhalb der identifizierten PQC-Maschine abgebaut. Unsere Ergebnisse liefern wichtige erste Einblicke in die molekularen Prozesse, die für PQC von mitochondrial kodierten Proteinen erforderlich sind. Wir werden unsere Arbeit fortsetzen, um weitere molekulare Details dieser Prozesse zu entschlüsseln und zu überprüfen, wie diese PQC-Mechanismen während des Alterns abnehmen, was möglicherweise zur Parkinson-Krankheit führt. Mit diesen laufenden Arbeiten wollen wir die Grundlage für neue therapeutische Ansätze gegen altersbedingten Zellverfall und neurodegenerative Prozesse schaffen.