Fettgewebsheterogenität in kardiometabolischen Erkrankungen

Die globale Adipositas-Pandemie verschlimmert sich in vielen Teilen der Welt, was zu einem erhöhten Auftreten an Stoffwechselerkrankungen, wie Typ-2-Diabetes, führt. Trotz der starken Assoziation von Übergewicht mit dem Risiko diese Krankheiten zu entwickeln, gibt es eine Subgruppe an adipösen Individuen, die metabolisch gesund ist. Einer der wichtigsten Faktoren, die das Erkrankungs-Risiko beeinflusst, sind pathologische Veränderungen des Fettgewebes. Bei stoffwechselgesunden fettleibigen Personen werden Fette sicher in Fettzellen gespeichert, was essenziell ist, um die Gesundheit des Organismus zu erhalten. Im Gegensatz dazu führt eine übermäßige Vergrösserung der Fettzellen zu erheblichen Funktionseinschränkungen des Gewebes, was mit Zellstress und Entzündungsreaktionen einhergeht. In Anbetracht dieser Variabilität des Erkrankungsrisikos von Fettleibigen besteht einer der größten Nachteile in der Adipositas-therapie darin, dass fettleibige Personen als eine einheitliche Population betrachtet werden, die durch einen einfachen und nicht informativen biometrischen Parameter (BMI > 30) definiert wird. In diesem Projekt wollen wir daher die Fettzell-spezifischen Faktoren untersuchen, die mit der Funktionalität des Fettgewebes assoziiert sind, um personalisierte Optionen für die Adipositas-therapie zu entwickeln.

Adipositas ist nicht für alle Menschen mit demselben Gesundheitsrisiko verbunden. Ein beträchtlicher Teil der Betroffenen bleibt frei von Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, ein Zustand, der als metabolisch gesunde Adipositas bezeichnet wird, während andere bei vergleichbarem Körpergewicht schwere Stoffwechselkomplikationen entwickeln. Eine erhaltene Funktion des Fettgewebes zählt zu den stärksten Vorhersagefaktoren für diesen Schutz; die zelluläre Grundlage ist jedoch nach wie vor unzureichend charakterisiert, was den Weg zu einer risikostratifizierten, personalisierten Behandlung der Adipositas erschwert. In diesem Projekt wurde menschliches weißes Fettgewebe mit Einzelzell- und räumlicher Auflösung untersucht, um zu bestimmen, welche Zelltypen und zellulären Programme metabolisch gesunde von metabolisch ungesunder Adipositas unterscheiden. Über das gesamte Spektrum der metabolischen Gesundheit hinweg wurde eine umfassende zelluläre Karte des subkutanen und viszeralen Fettgewebes erstellt und mit klinischen Daten verknüpft, wodurch jene Zellpopulationen identifiziert wurden, deren Häufigkeit und Aktivität am engsten mit der Erkrankung zusammenhängen. Mesothelzellen, ein bislang wenig verstandener Zelltyp, der die Oberfläche des viszeralen Fettgewebes auskleidet, erwiesen sich gemeinsam mit Adipozyten und Adipozyten-Vorläuferzellen als einer der stärksten Korrelate der Stoffwechselerkrankung. Aufbauend auf dieser Karte wurde aufgeklärt, wie Mesothelzellen zum Umbau des viszeralen Fettgewebes beitragen. Es zeigte sich, dass diese Zellen einen graduellen Identitätswechsel durchlaufen, eine mesothelial-mesenchymale Transition, die entweder eine regenerative, mit metabolischer Gesundheit verbundene Richtung oder eine narbenbildende, fibrotische, mit Stoffwechselerkrankung verbundene Richtung einschlagen kann. Der Transkriptionsfaktor ZEB2 wurde als zentraler Schalter identifiziert, der diese Entscheidung steuert. Zusammengenommen zeichnen die beiden Arbeiten die Oberflächenauskleidung des viszeralen Fettgewebes als aktiven Mitspieler im metabolischen Krankheitsgeschehen und definieren molekulare Ansatzpunkte, um schädlichen von schützendem Fettgewebsumbau zu unterscheiden und möglicherweise umzulenken.