Strukturelles Design einer Eigenständigen Acyltransferase

Das Forschungsprojekt befasst sich mit dem computergestützten Design von Enzymen für umweltfreundliche chemische Reaktionen. Enzyme sind biologische Katalysatoren, die auch außerhalb ihrer natürlichen Umgebung chemische Reaktionen beschleunigen und effizienter gestalten können und bieten so einen nachhaltigeren Ansatz für die chemische Synthese. Die Vision des computergestützten Enzymdesigns besteht darin, zeitaufwändige, teure und umweltbelastende Screening-Prozesse vom traditionellen Labor oder Nasslabor in eine Computerumgebung oder Trockenlabor zu übertragen. Unser Ziel ist es, die Struktur eines speziellen Enzyms, die Acyltransferase aus Pseudomonas protegens (PpATase), besser zu verstehen und folglich zu optimieren. Dieses Enzym kann bestimmte chemische Verbindungen, die in der Pharmazie wichtig sind, sehr präzise herstellen. Genauer gesagt hat PpATase die Fähigkeit, Acylgruppen hochselektiv auf Phloroglucinol- und Resorcinol-Derivate zu übertragen, was das biokatalytische Pendant zur Friedel-Crafts Acylierung darstellt. So erhält man Zugang zu wertvollen Polyketid- Grundgerüsten, welche vielfältige bioaktive Eigenschaften besitzen. Mithilfe von umfassenden Modellrechnungen wird die komplexe Struktur des Enzyms zunächst analysiert. Durch die Untersuchung der Bewegungen und Veränderungen der Enzymkonformation ist es möglich herausfinden, welche Teile des Enzyms entscheidend für seine Funktion, Stabilität und strukturelle Integrität sind. Die gewonnenen Informationen ermöglichen eine gezielte Optimierung des Enzyms. In unserem Fall bedeutet dies, das Enzym so zu vereinfachen, dass es eigenständig funktioniert, ohne von anderen Teilen seiner Struktur abhängig zu sein. Die computergestützten Vorhersagen werden durch Experimente im Labor validiert und die Ergebnisse können in den Designprozess zurückfließen. Neben dem unmittelbaren Nutzen einen potenziell industriell relevanten Biokatalysator zu optimieren, besteht die zentrale Innovation unseres Projekts darin, die Wirksamkeit dieses neuen konformationsgesteuerten Enzymdesignprozesses zu demonstrieren.