Cholesterintransport in Gesundheit und Krankheit

Cholesterin ist ein wichtiges Lipidmolekül, das nicht nur als Baustein für die Zellmembranen dient, sondern auch als zelluläres Kommunikationsmolekül, das für die Produktion von Steroidhormonen unerlässlich ist. Wenn das Gleichgewicht von Cholesterinsynthese, -aufnahme oder -export gestört ist, können schwerwiegende Gesundheitsstörungen auftreten. Dazu gehören die mit Stoffwechselstörungen assoziierte steatotische Lebererkrankung, bei der sich Fett in der Leber ansammelt; Atherosklerose, die durch Cholesterinablagerungen in den Arterienwänden gekennzeichnet ist, und bestimmte Krebsarten, bei denen ein veränderter Cholesterinstoffwechsel das Tumorwachstum fördern kann. Einige Genmutationen können ebenfalls ein Ungleichgewicht des Cholesterinspiegels verursachen. Ein bekanntes Beispiel ist der Funktionsverlust des Niemann-Pick-C1-Proteins. Unter normalen Umständen trägt dieses Protein zum Export von Cholesterin aus den Lysosomen bei. Lysosomen sind wichtige zelluläre Komponenten, die zelluläres Material abbauen und recyceln und so die Beseitigung zellulärer Abfälle sicherstellen. Wenn Niemann-Pick C1 defekt ist, sammelt sich Cholesterin in den Lysosomen an und verursacht die Niemann-Pick-Krankheit Typ C. Diese lysosomale Speicherkrankheit äußert sich in einer Reihe von neurologischen Symptomen, darunter kognitiver Abbau und Entwicklungsverzögerung. Zwar gibt es inzwischen mehrere Therapien, die das Fortschreiten der Niemann-Pick-Krankheit Typ C verlangsamen können, doch keine davon entfernt das eingeschlossene Cholesterin direkt aus den Lysosomen. Infolgedessen kommt es bei den Patienten weiterhin zu zellulären Funktionsstörungen und zum Fortschreiten der Krankheit. Daher müssen Behandlungen entwickelt werden, die die richtige Cholesterinverteilung in den Zellen wiederherstellen. Ziel dieses Projekts ist es, zu untersuchen, wie Cholesterin die Lysosomen verlässt, und neue Mechanismen zu entdecken, die möglicherweise unabhängig von Niemann-Pick C1 sind. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass der größte Teil des Cholesterintransports über nichtvesikuläre Transfers zwischen den Membranen erfolgt. Der post-lysosomale Cholesterintransport ist jedoch noch weitgehend unerforscht. Wir werden genetische Manipulationen, Bioimaging und biochemische Ansätze nutzen, um Mechanismen des post-lysosomalen Cholesterintransports zu identifizieren. Durch die Erforschung des post-lysosomalen Cholesterinwegs wird dieses Projekt zu einem besseren Verständnis des Cholesterintransports beitragen und möglicherweise neue therapeutische Ziele identifizieren, die zur Beeinflussung der zellulären Cholesterinhomöostase eingesetzt werden könnten.