Genvarianten in Krebsstammzellen und Kolonkarzinom-Prognose

In Abwesenheit einer adjuvanten Chemotherapie können ungefähr 50% aller PatientInnen mit resezierbarem Kolonkarzinom durch eine kurative Operation geheilt werden, während 50% ein Tumorrezidiv erleiden. Durch eine adjuvante Chemotherapie nach kurativer Operation können ungefähr 15% der PatientInnen aus der Tumorrezidiv- Gruppe geheilt werden. In der derzeitigen Praxis erhält die Mehrzahl der PatientInnen mit Kolonkarzinom unnötigerweise eine adjuvante Therapie, entweder weil sie durch die Operation bereits geheilt sind oder trotz adjuvanter Therapie ein Tumorrezidiv erleiden. Es ist daher essentiell PatientInnen zu identifizieren die von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren und damit auch anderen die mögliche Toxizität einer Chemotherapie die nicht wirkt zu ersparen. Es besteht in der klinischen Onkologie ein großes Interesse an prognostischen und prädiktiven Biomarkern um die Behandlung für die einzelne Patientin und den einzelnen Patienten zu optimieren. Zunehmende Evidenz zeigt, dass Krebs eine Stammzellerkrankung ist und nur eine Subpopulation von Krebszellen für die Krebsentstehung, Progression und Chemoresistenz verantwortlich ist. Es gibt eine substantielle genetische Variabilität in den Genen die als Marker für Kolonkarzinom-Stammzellen verwendet werden, darunter sind auch Einzelnukleotidpolymorphismen. Diese häufigen DNA-Sequenzvariationen resultieren in einer veränderten Genfunktion und/oder Genaktivität und führen zu einem inter-individuellen Unterschied in der Kapazität für ein Tumorrezidiv und Chemoresistenz. In einer aktuellen Studie untersuchten wir 25 Keimbahnpolymorphismen in einem umfassenden Set aus Genen die kürzlich mit Kolonkarzinom-Stammzellen assoziiert wurden um das Tumorrezidiv-Risiko in einem Kollektiv mit 234 PatientInnen mit Kolonkarzinom im Stadium II und III und adjuvanter Chemotherapie vorherzusagen. Wir konnten zeigen, dass die Zeit bis Auftreten eines Tumorrezidivs von Genotypen in CD44, ALCAM, LGR5 und ALDH1A1 abhängt und diese Genvarianten somit wertvolle und vielversprechende genetische Biomarker darstellen. In diesem Projekt werden wir diese genetischen Biomarker basierend auf den Ergebnissen unserer aktuellen Studie in einer großen und unabhängigen Studienkohorte bestehend aus 1061 PatientInnen mit Kolonkarzinom im Stadium II und III untersuchen um die genetischen Biomarker CD44 rs8193 C>T, ALCAM rs1157 G>A and LGR5 rs17109924 T>C und unser prädiktives Model inklusive CD44 rs8193 C>T, ALCAM rs1157 G>A, LGR5 rs17109924 T>C und ALDH1A1 rs1342024 G>C in PatientInnen die eine 5-FU basierte Chemotherapie erhalten haben zu validieren. Durch Evaluierung der genetischen Biomarker in PatientInnen die eine kurative Operation ohne adjuvante Chemotherapie erhalten haben werden wir den prognostischen und/oder prädiktiven Wert der genetischen Biomarker klären. Unsere Ergebnisse können zu einer Verringerung der Tumorrezidiv-Rate bei PatientInnen mit Kolonkarzinom im Stadium II und III führen und somit eine individualisierte Therapie ermöglichen.

Wir haben kürzlich 25 Genvarianten in Stammzellgenen hinsichtlich ihrem Einfluss auf das Wiederauftreten von Kolonkarzinomen nach erfolgter kurativer Operation untersucht und zeigen können dass seltene Genvarianten in den Genen CD44, ALCAM und LGR5 mit einem niedrigeren Risiko für das Wiederauftreten von Kolonkarzinomen assoziiert sind. In dieser Studie haben wir diese genetischen Biomarker in einer unabhängigen Studiengruppe validiert. Insgesamt konnten wir retrospektiv 742 PatientInnen mit Stadium II und III Kolonkarzinomen in diese Studie einschließen und die genomische DNA hinsichtlich dieser bestimmten Genvarianten untersuchen. Die Genvarianten CD44 rs8193 und ALCAM rs1157 zeigten keine signifikante Assoziation mit dem Wiederauftreten von Kolonkarzinomen, jedoch hatten PatientInnen mit der seltenen Genvariante LGR5 rs17109924 ein geringeres Risiko für das Wiederauftreten des Kolonkarzinoms. Diese Assoziation zeigte sich nur bei PatientInnen mit einer kurativen Operation und anschließender Sicherheitschemotherapie, jedoch nicht bei PatientInnen mit einer kurativen Operation alleine. Nachdem wir in einem multivariaten Model bekannte prognostische Faktoren wie Geschlecht, Alter, klinisches Stadium und weitere histologische Faktoren einbezogen haben, blieb die Assoziation für den genetischen Biomarker signifikant. Wir konnten somit in einer unabhängigen Studiengruppe bestätigen, dass LGR5 rs17109924 einen prädiktiven genetischen Biomarker für eine Sicherheitschemotherapie nach erfolgter kurativer Operation eines Kolonkarzinoms darstellt. Unser Resultat ermöglicht PatientInnen zu identifizieren die nach kurativer Operation einen Benefit durch eine Sicherheitschemotherapie haben und damit eine individualisierte Therapiestrategie.