Refraktäre rheumatoide Arthritis (die reRA Studie)

New therapies and novel treatment strategies have been the central focus of rheumatoid arthritis (RA) research in the past decade. Indeed, the advances have been substantial, and RA has become a less devastating and less disabling disease for most of the patients. Nevertheless, although most patients achieve some response and do not structurally deteriorate, there is a subgroup of RA patients, who continue to experience higher levels of disease activity despite sequential treatment courses, and who continue to substantially progress regarding their joint damage. The focus of the current research proposal is to further characterise this clinically relevant subgroup of refractory RA patients. We will define the phenotype as patients who do not respond to a series of at least four disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), including two biological DMARDs, and who continue to progress structurally. In the main analysis of this project, this group will be contrasted to patients who responded to their initial DMARDs. Logistic regression analyses will help identify the clinical, functional, biochemical, and genetic features characterising refractory patients. This can be done using the current respective status, but an extensive longitudinal dataset, which is available for patients at our clinics, will allow us to compare these groups effectively before the refractory course has been experienced (using historical comparisons of patients presently found to be refractory). Some patients, however, may be clinically refractory without structural deterioration. In an additional analysis therefore, we will also perform a comparison between refractory progressors and refractory non-progressors, as the latter group despite their clinical non-response to therapy may not require substantial expansion of treatment, because no long-term damage is likely to occur. The added benefit of an early identification of refractory disease lies in the specific therapeutic attention that this group will need in the future, and which will ultimately prevent joint damage to occur in any patient. The majority of (non-refractory) RA patients will achieve satisfying outcomes with only little effort following the strategies laid out by the major rheumatology organisations. The unmet need lies in the subgroup of refractory patients, who in most clinical studies are implicitly included in the whole group of all studied patients, in which their signals are absorbed and diluted, and their specific problems and challenges are at risk of being neglected. The present study will help future trials to recruit the clinically most relevant subgroup of RA, and will allow clinicians to further their aim for personalised management of RA by providing guidance on who requires therapeutic prioritisation already early on.

Hintergrund. Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung, die sich durch progressive Gelenkzerstörung kennzeichnet und ca. 1% der Bevölkerung betrifft. Obgleich während der letzten zwei Jahrzehnte mit Hilfe neuer Therapeutika sowie innovativer Behandlungsstrategien immense Fortschritte hinsichtlich Therapie dieser Erkrankung erzielt werden konnten, stellt eine Subgruppe von Patienten für die behandelnden Rheumatologen weiterhin ein Problem dar. Sie ist durch ein Nicht-Ansprechen auf multiple unterschiedliche Therapien und ein rasches Voranschreiten ihrer Erkrankung mit damit verbundener struktureller wie funktioneller Einschränkung gekennzeichnet. Diese Gruppe von Patienten, welche oftmals als schwierig zu behandelnd, problematisch, oder einfach refraktär bezeichnet wird, zeigt sich nicht zuletzt in Anbetracht einer fehlenden einheitlichen Definition in klinischen Studien oft unterrepräsentiert. Methoden. In der reRA Studie wurden die einzelnen Komponenten, sowie mögliche Ursachen und Prädiktoren eines refraktären Krankheitsverlaufs der RA untersucht. Aufgrund der fehlenden Definition wurde eine Fragebogenstudie unter rheumatologischen Experten durchgeführt und auf Basis dieser Erkenntnisse provisorische Kriterien erstellt: Nicht- Erreichen des Behandlungsziels von zumindest geringer Krankheitsaktivität, Krankheitsdauer =18 Monate, sowie =3 verschiedene Therapiezyklen (davon zumindest einer mit einem Biologikum). Patienten wurden in der Ambulanz der Klinischen Abteilung für Rheumatologie an der Medizinischen Universität Wien gescreent und in die Studie eingeschlossen. Als Validierungskohorte wurden Patienten der Zweiten Medizinischen Abteilung des Krankenhaus Hietzing herangezogen. Bei Studieneinschluss erfolgte neben einer klinischen und laborchemischen Untersuchung die Durchführung eines Gelenk Ultraschalls, sowie Röntgens. Ein Teil der Patienten unterzog sich weiters einer Untersuchung ihres Parodontalstatus, sowie oralen Mikrobioms. Bisherige Ergebnisse. Wir identifizierten verschiedene Subtypen refraktärer RA: inflammatorische Refraktärität, klinische Refraktärität bei kontrollierter inflammatorischer Aktivität; und falsch- positive Refraktärität aufgrund von isoliertem (nicht-RA bedingten) Schmerz. Auf Basis dieser Definition konnten 70 Patienten aus unserer Ambulanz identifizieren werden. Um jene Charakteristika zu erforschen, die für einen refraktären Krankheitsverlauf verantwortlich sind, wurden diese Patienten mit jenen verglichen, welche in idealen Behandlungserfolg zeigen. Hierbei konnten ein verzögerter Therapiestart, weibliches Geschlecht und hohe Krankheitsaktivität zu Beginn als Prädiktoren für einen refraktären Krankheitsverlauf identifiziert und zu einem Risikomodell zusammengefasst werden. Es wurden 114 Patienten (reRA, n=57) prospektiv in die Studie eingeschlossen. Für diese Patienten wurden zusätzlich die Blutseren im Rahmen einer Biobank angelegt, sodass auch auf Ebene von Biomarkern ein Vergleich mit der Kontrollgruppe möglich ist. Bei 66 Patienten (reRA, n=33) wurde ein detaillierter Parodontalstatus inklusive mikrobiologischen Abstrichs erhoben um die Rolle des oralen Mikrobioms bei refraktärer RA zu untersuchen. Erwartete weitere Ergebnisse. Ergebnisse der Parodontal- und Mikrobiom-Analysen, sowie der Biomarker-Analysen stehen in Kürze zur Verfügung.