Evaluierung von genetischen Vakzinen zur Allergiebehandlung

In den Industrieländern hat die Verbreitung allergischer Erkrankungen in den letzten Jahrzehnten dramatisch zugenommen und Allergien betreffen heute ein Viertel der Bevölkerung. Eine Erklärung dieser Entwicklung liefert die sogenannte "Hygiene-Hypothese", die besagt, dass bakterielle Infektionen in der frühen Kindheit einen bedeutenden Einfluss auf die Entwicklung anti-allergischer Reaktionen des Immunsystems haben. Weil diese Infektionserkrankungen durch Schutzimpfungen, die Verwendung von Antibiotika und moderne Hygienemaßnahmen ausbleiben, steigt das Risiko allergischer Reaktionen. Allergie kann als eine Fehlsteuerung des Immunsystems definiert werden, die zu unangemessenen Antworten gegen ansonsten harmlose allgegenwärtige Substanzen führt. Klinisch gesehen sind die häufigsten allergischen Erkrankungen Asthma, Rhinitis/Konjunk-tivitis ("Heuschnupfen") und Ekzeme. Allergische Immunreaktionen sind durch die Synthese allergen-spezifischer IgE Antikörper und die Produktion von immunmodulatorischen Molekülen wie Interleukin (IL)-4, IL-5 und IL-13 charakterisiert. Die heute gängigen Behandlungsformen kontrollieren nur die Symptome der Allergie mit Hilfe von immunsuppressiven und entzündungshemmenden Substanzen. Der einzige Heilungsansatz, der die zugrundeliegende Erkrankung bekämpft, ist allergen-spezifische Immuntherapie (SIT). Obwohl SIT bereits 1911 von Noon und Freeman eingeführt wurde, sind die immunologischen Mechanismen, die dieser Behandlung zugrunde liegen, bis heute nicht ausreichend geklärt. Die Anwendbarkeit und klinische Effizienz von SIT, besonders für Patienten mit Einzelallergien und zur Behandlung von Hypersensitivitäten gegen Insektenstiche, wurde zwar bewiesen, aber nur 30-50% der unter Heuschnupfen leidenden Patienten und sogar noch weniger unter den Asthmatikern sprechen auf diese Behandlung überhaupt an. Ein weiterer grosser Nachteil der klassischen Immuntherapie ist das Risiko lebensbedrohender anaphylaktischer Nebenwirkungen durch die systemische Verabreichung grosser Mengen an Allergen, die subkutan gespritzt werden. Es besteht also der dringende Bedarf an einer Verbesserung und/oder an Alternativen zur konventionellen SIT. Während des letzten Jahrzehnts eröffnete die revolutionäre Erfindung der genetischen Impfstoffe spannende neue Möglichkeiten, fortschrittliche Vakzine zu entwickeln. Genetische Immunisierung verwendet das Allergen in seiner reinsten Form - der genetischen Information. Nach Transfektion mit dem genetischen Material produzieren die Körperzellen selbst das kodierte Allergen. Diese besondere Art Impfstoff führt zu einer Immunreaktion, die durch Interferon-gamma dominiert wird, einem Botenstoff, der IL-4/IL-5 abhängige allergische Immunreaktionen unterbindet. Eine ganze Palette an genetischen Impfstoffen wurde bisher erfolgreich in Tiermodellen eingesetzt, darunter Plasmid DNA, gereinigte RNA und sogenannte "selbst-replizierende" DNA/RNA. Auch zahlreiche Methoden der Immunisierung wie intramuskuläre und intradermale Injektion, Verabreichung mittels einer "Gene gun", Elektroporation, Injektion direkt in lymphatische Organe und Immunisierung über die Schleimhäute wurden an Tieren getestet. Trotzdem waren die Ergebnisse von klinischen Studien oft enttäuschend, weil die neuesten Möglichkeiten der modernen Vakzinentwicklung bisher kaum eingesetzt wurden. Obwohl es vielversprechende Tierversuche mit anti-allergischen Impfstoffen gibt, ist eine systematische Evaluierung der unterschiedlichen Vakzin-Typen, der Dosierung, der Immunisierungsmethoden und der Impfpläne von entscheidender Bedeutung für den Erfolg zukünftiger klinischer Studien. Im vorgelegten Projekt werden wir neue anti-allergische Impfstoffe entwickeln und sie gemeinsam mit den modernsten vorhandenen genetischen Impfstoffen, den aktuellen Immunisierungsmethoden, Adjuvantien und Immunisierungs-protokollen evaluieren, um eine Basis für klinische Anwendungen zu schaffen. Gleichzeitig mit dem dringend benötigten Vergleich verschiedener Immunisierungsansätze soll eine objektive Evaluierung stattfinden, die sanften Druck auch auf die Strategie und Planung von klinischen Studien erzeugen und dadurch helfen wird, den Prozess der Entwicklung optimierter humaner anti-allergischer Impfstoffe voranzutreiben.