Laulimalid und Derivate

Das Projekt setzt sich eine effiziente und stereokontrollierte Totalsynthese für das Antitumormittel Laulimalid zum Ziel. Diese Verbindung ist von besonderem Interesse, weil sie wie das schon eingeführte Paclitaxel die Mikrotubuli von eukaryotischen Zellen stabilisiert und damit die Zellteilung unterbindet. Laulimalid zeichnet sich gegenüber Paclitaxel durch höhere Aktivität und weitgehende Unempfindlichkeit gegen die Multidrug-Resistance von Tumorzellen aus. Laulimalid ist ein mariner Metabolit und aus natürlichen Quellen so gut wie nicht verfügbar, sodass die Verbindung auf rationellem Weg nur durch Totalsynthese zugänglich ist. Die bislang beschriebenen Totalsynthesen sind sehr lang (i.a. > 50 Stufen), nicht durchgängig stereokontrolliert und verwenden toxische Reagentien. Deshalb suchen wir nach einer relativ kurzen (ca. 32-stufigen) Totalsynthese, die stereokontrolliert abläuft und toxische Reagentien vermeidet. Auch die Zahl der chromatographischen Reinigungen soll minimiert werden. Die Synthese sollte sich für einen grösseren Massstab eignen und genügend Flexibilität aufweisen, um eine hinreichende Diversität von Analoga zu sichern. Durch biologische Tests dieser Analoga sollen die pharmakophoren Bereiche im Molekül verdeutlicht, die Leitstruktur hinsichtlich ihrer biologischen Eigenschaften optimiert und zu einem geeigneten Wirkstoff entwickelt werden. Die Bindungsstelle an den Mikrotubuli, sowie die Grundzustand- und Reaktivkonformation des Moleküls sollen untersucht werden.

Ziel des Projektes war die Entwicklung einer effizienten und stereokontrollierten Totalsynthese des Antitumormittels Laulimalid, eines cytotoxischen 20-gliedrigen Makrolids, das aus verschiedenen Meeresschwämmen und der Nacktschnecke Chromodoris lochi isoliert worden war.[1,2] Die Verbindung ist somit ein Metabolit aus der Meeresbiologie, mit einer Wirkung, die ähnlich wie das langbekannte Paclitaxel auf der Stabilisierung der Mikrotubuli eukariotischer Zellen beruht und damit deren Teilung unterbindet. Laulimalid ist viel aktiver als Paclitaxel und behält seine Wirkung auch gegenüber von Zellen, die gegenüber Paclitaxel resistent sind. Laulimalid ist aus der natürlichen Quelle nicht ausreichend verfügbar und kann daher am besten durch Totalsynthese gewonnen werden. Die bislang beschriebenen Syntheserouten sind allerdings ziemlich lang (um die 50 Stufen), verwenden giftige Reagentien und sind nicht vollständig stereokontrolliert.. Aus diesem Grund planten wir eine Synthese mit nicht mehr als 32 Stufen, die mit einem Minimum an chromatographischen Trennungen und ohne toxische Reagentien auskommen sollte. Die Synthese sollte auf einen grösseren Massstab anwendbar und vielseitig genug sein, um eine ausreichende Diversität an Derivaten für biologische Tests zu gewährleisten. Isolaulimalide (2) ist ein Isomer von 1, das durch säurekatalysierten SN2-Angriff des 20-Hydroxyls am C17 des Epoxids entsteht.[1,2] Wie 1 ist auch 2 ein potenter Inhibitor der Proliferation von Krebszellen und wird als Mitglied der MSAA- (microtubule-stabilizing antitumor agents) Familie betrachtet, die einen ähnlichen Wirkmechanismus besitzen wie Paclitaxel (Taxol).[3] Einen anderen interssanten natürlichen Antitumorwirkstoff, den wir synthestisierten, ist Neolaulimalid (3). Obwohl es seine Reihe von Zugängen zu 1 gibt,[4] wurden 2 und 3 bislang nicht synthetisiert. Am Ende war unser Projekt in allen Punkten erfolgreich: 1. Wir entwickelten einen unerreicht kurzen und effizienten Weg zu Laulimalid (1). 2. Zudem wurden 2 und 3 erstmalig dargestellt. 3. Zwei nicht-natürliche Derivate 4 und 5 wurden synthetisiert. 4. Alle Derivate wurden auf Antitumoraktivität getestet. 1 und 3 waren hochaktiv, 2 viel weniger und die übrigen gar nicht. Dies erlaubte neue Rückschlüsse auf den pharmakophoren Bereich des Grundkörpers. [1] Corley, D. G., Herb, R., Moore, R. E.; Scheuer, P. J., Paul, V. J., J. Org. Chem. 1988, 53, 3644 - 3646. [2] Quinoa, E., Kakou, Y., Crews, P., J. Org. Chem. 1988, 53, 3642 - 3644. [3] Mooberry, S. L., Tien, G., Hernandez, A. H., Plubrukran, A., Davidson, B. S. Cancer Res. 1999, 59, 653. [4] Mulzer, J., Öhler, E., Chem. Rev. 2003, 103, 3753 - 3786