Präklinische Entwicklung zytostatischer Metallverbindungen

Metallverbindungen spielen eine zentrale Rolle in der Krebstherapie. Ihre erfolgreiche Anwendung wird allerdings durch per se vorhanden oder induzierte Resistenzmechanismen limitiert. Daher ist es für die erfolgreiche (prä)klinische Entwicklung von neuen Krebstherapeutika von größter Wichtigkeit, neben den zellulären Wirkmechanismen auch den Einfluss von Resistenzmechansimen auf die Aktivität der Zytostatika zu untersuchen. Solche präklinischen Daten sind geeignet, die Planung klinischer Studien (geeigneter Tumortyp und passende Patientenkollektive) zu unterstützen und im Weiteren zu einer verbesserten Behandlung von Krebspatienten zu führen. Aus wirtschaftlicher Sicht sind derartige präklinische Analysen notwendig, um teure, erfolglose klinische Studien zu vermeiden, die zum Abbruch der Entwicklung viel versprechender Zytostatika führen können. Seit rund zehn Jahren beschäftigt sich unsere Forschungsgruppe am Institut für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien (Leitung Prof. Micksche) mit zellulärer Resistenzphänomen in soliden Tumoren. Es wurde eine erfolgreiche Zusammenarbeit mit einer auf die Entwicklung neuer zytostatische Metallverbindungen spezialisiert Forschungsgruppe am Institut für Anorganische Chemie der Universität Wien (Leitung: Prof. DDr. Keppler) gestartet. Ziel ist es, die klinische Entwicklung von neuen Metall-Zytostatika mittels präklinischer Studien zu unterstützen. Bisher wurden präklinische Untersuchungen zu einer Ruthenium- und einer Gallium-Verbindung durchgeführt, auf deren Basis derzeit erfolgreiche Phase I/II Studien laufen. Während die klinischen Studien von der Firma Faustus Forschung Translational Drug Development AG, Austria finanziert werden, können die entsprechenden präklinischen Studien nicht ausreichend finanziert werden. Der vorliegende Antrag umfasst daher die Kosten (Personal, Material) für die präklinische Evaluation von mehreren neuen Metallverbindungen, die alle aus Substanzgruppen als "Lead" Verbindungen ausgewählt wurden. Es handelt sich um von Faustus entwickelte Ruthenium-, Gallium-, Cer-, Lanthan- und Platin-Verbindungen, sowie experimentelle Substanzen aus anderen Quellen (z.B. NAMI-A). Vergleichend werden die bekannten Platin-Verbindungen Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin untersucht. Ziel ist die vergleichende Analyse der molekularen Wirkmechanismen sowie der entsprechenden Resistenzmechanismen. Die gewonnen Daten sollten eine Prognose ermöglichen, welche Tumorentitäten besonders auf die neuen Therapeutika ansprechen sowie eine Entwicklung von entsprechenden Markerproteinen beinhalten. Zusammenfassend sollte diese Studie beitragen, eine erfolgreiche klinische Evaluation neuer Chemotherapeutika durchzuführen, und im Weiteren die Behandlung von Krebspatienten zu verbessern.