Translationale Neurogastroenterologie

Entzündliche und funktionelle Erkrankungen des Magen- und Darmtrakts gehen mit einer defekten oder überaktiven Innervation einher. Ein typisches Symptom funktioneller Darmerkrankungen ist abdomineller Schmerz, ohne dass eine organische Ursache nachweisbar wäre. Diese Symptomatik wird auf eine Überempfindlichkeit des afferenten Systems und auf stressinduzierte Störungen der zentralen Kommunikation zwischen Darm und Gehirn zurückgeführt. Angesichts der beschränkten Behandlungsmöglichkeiten und der Häufigkeit dieser Erkrankungen ist die Entwicklung wirksamer Therapieoptionen dringend geboten. Das vorliegende translationale Forschungsprojekt stellt sich dieser Herausforderung, indem es experimentelle Modelle entwickeln und validieren will, die typische Aspekte funktioneller Darmerkrankungen reproduzieren, neue Angriffspunkte für wirksame Medikamente identifizieren und deren quantitative Prüfung ermöglichen. Die wichtigsten Ziele sind: (1) Die gastrointestinale Schmerzempfindlichkeit wird üblicherweise durch Dehnung der Darmwand geprüft, obwohl auch chemische Stimuli zur abdominellen Nozizeption beitragen. Deshalb konzentriert sich dieses Projekt auf experimentelle Modelle der Chemonozizeption im Magen und Dickdarm. (2) Valide experimentelle Modelle für funktionelle Darmerkrankungen müssen die klinisch beobachtete gastrointestinale Schmerzüberempfindlichkeit reproduzieren, ohne dass eine floride Entzündung gegeben ist. Deshalb werden experimentelle Modelle erarbeitet, in denen eine geringgradige Entzündung zu einer Schmerzüberempfindlichkeit des Magens und Dickdarms führt. (3) Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse ist nicht nur ein wichtiges Stress-System, sondern auch Teil der Gehirn-Darm-Achse. Es gilt daher, eine Änderung dieses Systems bei gastrointestinaler Schmerzüberempfindlichkeit im Tiermodell darzustellen. (4) Valide experimentelle Modelle müssen die Komorbidität funktioneller Darmerkrankungen mit Angststörungen und Depression reproduzieren. Im vorliegenden Projekt wird deshalb untersucht, ob und wie gastrointestinale Schmerzüberempfindlichkeit nach geringgradiger Entzündung zu affektiven Veränderungen im Tiermodell führt. (5) Ein anderes Validitätskriterium betrifft die Interaktion zwischen Stress und gastrointestinaler Schmerzüberempfindlichkeit, wobei sowohl die mögliche Veränderung der zentralen Stressempfindlichkeit bei gastrointestinalen Schmerzzuständen als auch der Einfluss post-traumatischer Stress-Syndrome auf die Darm-Gehirn-Achse interessiert. (6) Da gewisse Medikamente für das Reizdarmsyndrom (Alosetron) das Risiko einer ischaemischen Colitis erhöhen, müssen neue Medikamente hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Durchblutung des Magens und Dickdarms unter normalen Umständen und bei geringgradiger Entündung charakterisiert werden.