Speziesanalytik in der präklinischen Krebsforschung

Die Untersuchung von Wirkstoff-Biomolekül Wechselwirkungen in biologischen Systemen stellt eine große Herausforderung an die bio-medizinische Wissenschaft dar. Gerade in der Entwicklung von neuen systemischen Krebstherapien stellen solche Wechselwirkungen den Schlüssel zur erfolgreichen Medikamententwicklung dar. Konventionelle medizinisch- bzw. biochemisch-analytische Methoden eigen sich nur bedingt zur Untersuchung dieses Aspekts. Zielsetzung des Projektes ist es daher, Methoden zur Untersuchung von Protein- bzw. Peptidadduktbildung metallhaltiger Krebsmedikamente in präklinischen Studien zu entwickeln. Die Messung und Beurteilung solcher Interaktionen auf verschiedenen Ebenen steigender Komplexität, d.h. (1) in Modellexperimenten mit ausgewählten Proteinen, Peptiden und (2) in Zellversuchen ist ein wichtiger Schritt zum tieferen Verständnis unterschiedlicher Resistenzmechanismen. Das beantragte Projekt ist höchst interdisziplinär: Analytische Chemiker aus dem Bereich der Speziesanalytik (G. Köllensperger, S. Hann, Universität für Bodenkultur), Tumorzellbiologen mit Forschungsschwerpunkt Chemotherapieresistenz (W. Berger, Krebsforschung, Medizinische Universität Wien) und Anorganische Chemiker, Experten der Synthese metallhaltiger Zytostatika, (B. Keppler, Institut für Anorganische Chemie, Universität Wien), arbeiten gemeinsam an der präklinischen Untersuchung von einerseits bereits etablierten, und andererseits neuen metallhaltigen Zytostatika. Ziel ist es Analysenstrategien der Speziesanalytik zur Untersuchung von Resistenzmechanismen zu etablieren. Der Schwerpunkt der beantragten Forschungsarbeit liegt im Bereich der Methodenentwicklung und in der Anwendung der instrumentellen Analytik, insbesondere der anorganischen und organischen Massenspektrometrie. Die Analysenmethoden werden zur Untersuchung der Wechselwirkung metallhaltiger Zytostatika mit Glutathion und Metallothioneinen angewandt. Sowohl das Peptid als auch die Proteinfamilie stellen bekannte Bindungspartner von toxischen Verbindungen dar und dienen zur Entgiftung biologischer Systeme. In Zukunft können die entwickelten Analysensysteme in präklinischen Studien zu Bestimmung unbekannter Wechselwirkungspartner angewandt werden. Die Projektidee entstand aus bereits bestehenden Kooperationen der drei Universitäten. In der Vergangenheit wurden speziesanalytische Methoden an der BOKU begleitend zu der klinischen Studie einer von Prof. Keppler entwickelten Rutheniumverbindung entwickelt. Erstmalig konnte in humanem Plasma quantifiziert werden, welcher Anteil der verabreichten Rutheniumverbindung an den beiden Transporterproteinen Albumin und Transferrin gebunden war.

Die Untersuchung von Wirkstoff-Biomolekül Wechselwirkungen in biologischen Systemen stellt eine große Herausforderung an die bio-medizinische Wissenschaft dar. Gerade in der Entwicklung von neuen systemischen Krebstherapien stellen solche Wechselwirkungen den Schlüssel zur erfolgreichen Medikamententwicklung dar. Konventionelle medizinisch- bzw. biochemisch-analytische Methoden eigen sich nur bedingt zur Untersuchung dieses Aspekts. Zielsetzung des Projektes ist es daher, Methoden zur Untersuchung von Protein- bzw. Peptidadduktbildung metallhaltiger Krebsmedikamente in präklinischen Studien zu entwickeln.