Identifizierung molekularer Subtypen des Melanoms

Eine der größten Herausforderungen für die Medizin zu Beginn des 21. Jahrhunderts ist der Transfer von Information aus dem humanen Genomprojekt in die klinische Praxis. Hier liegt ein riesiges Potential für die Entwicklung spezifischer, individualisierter Therapieansätze. In keinem klinischen Bereich ist der Bedarf für einen solchen Ansatz größer als in der Onkologie. Das Melanom (schwarzer Hautkrebs) macht zwar nur 4% der Hautkrebsfälle aus, ist aber für 80% der Todesfälle in dieser Tumorgruppe verantwortlich. Das Melanom zeigt eine beträchtliche klinische, morphologische und biologische Heterogenität, die auf einer bislang weitgehend unbekannten molekularen Heterogenität der Erkrankung beruhen dürfte. Gegenstand unseres Antrags ist nun die Identifizierung neuer molekularer Subtypen des Melanoms mit spezifischen genetischen Veränderungen, die wiederum zu unterschiedlichem klinischen und biologischen Verhalten führen. Dazu benutzen wir eine einzigartige Sammlung von humanen Melanomgeweben, von diesem Kollektiv bereits erstellte genetische und genomische Datensätze (Genexpressions-, CGH-, SNP-Arrays), neuartige bioinformatische Algorithmen sowie in vitro und in vivo Modelle der Erkrankung. Durch Kombination dieser Technologien wollen wir neue biologisch und klinisch relevante genetische Veränderungen beschreiben und so neue molekulare Subgruppen des Melanoms identifizieren. Die grundlegenden Prinzipien unseres Antrags haben wir in drei spezifischen Zielen formuliert: Ziel 1: Identifizierung von "Ausreißer" Genen im Melanom, die neue molekulare Subgruppen der Erkrankung beschreiben. Wir werden verschiedene neue bioinformatische Ansätze benutzen, um in einem bereits erstellten Expressionsdatensatz (gene expression arrays) Subtypen von Melanomen zu identifizieren, die durch extreme Expressionsprofile bestimmter Gene ("Ausreißer") charakterisiert sind. Ziel 2: Kombination dieser extremen Gen-Expressionsprofile mit genomischer und klinischer Information. Wir werden die Informationen aus Ziel 1 mit bereits im selben Patientenkollektiv erhobenen genomischen Daten aus CGH- und SNP-Arrays und nachfolgend mit klinischen Daten kombinieren. Dadurch können wir "Ausreißer" Gene mit möglicherweise zu Grunde liegenden genomischen Veränderungen in Zusammenhang stellen und nachfolgend auf eine mögliche klinische Relevanz hin überprüfen. Ziel 3: Funktionelle Validierung von "Ausreißer" Genen im Melanom in relevanten in vitro und in vivo Modellen der Erkrankung. Wir werden die interessantesten "Ausreißer" Gene funktionell validieren, um genetische Veränderungen mit tatsächlicher biologischer Relevanz herauszufiltern. Um diese Ziele zu verwirklichen, haben wir ein interdisziplinäres Team von Forschern mit komplementärer Expertise zusammengestellt. Wir erwarten, in diesem Projekt neue molekulare Subtypen des Melanoms mit spezifischem biologischen und klinischen Verhalten zu identifizieren und so die Entwicklung einer gezielt auf die zu Grunde liegende Pathologie abgestimmten, individualisierten Therapie zu ermöglichen.

Eine der größten Herausforderungen für die Medizin zu Beginn des 21. Jahrhunderts ist der Transfer von Information aus dem humanen Genomprojekt in die klinische Praxis. Hier liegt ein riesiges Potential für die Entwicklung spezifischer, individualisierter Therapieansätze. In keinem klinischen Bereich ist der Bedarf für einen solchen Ansatz größer als in der Onkologie. Das Melanom (schwarzer Hautkrebs) macht zwar nur 4% der Hautkrebsfälle aus, ist aber für 80% der Todesfälle in dieser Tumorgruppe verantwortlich. Das Melanom zeigt eine beträchtliche molekulare Heterogenität, auf der seine klinische, morphologische und biologische Diversität beruht.Gegenstand unseres Antrags war die Identifizierung neuer molekularer Subtypen des Melanoms, die zu einem spezifischen klinischen und biologischen Verhalten führen. In diesem Projekt benutzten wir eine einzigartige Sammlung von humanen Melanomgeweben, von diesem Kollektiv bereits erstellte genomische Datensätze (Genexpressions-, CGH-, SNP-Arrays), neuartige bioinformatische Algorithmen sowie in vitro und in vivo Modelle der Erkrankung, um neue genetische Veränderungen zu beschreiben, die biologisch/klinisch relevante Subgruppen definieren.In einem multidisziplinären internationalen Forscherteam habe wir nun einen mathematischen Algorithmus entwickelt (INDEGO, INtegrated DEtection of Genomic Outliers) für die Suche in humanen Melanomgeweben nach Genen mit extremen Expressionsprofilen (Ausreißer), assoziierter Amplifikation des Gen-Ortes und Korrelation mit dem Überleben der Patienten. In funktionellen in vitro und in vivo Experimenten konnten wir ein Gen identifizieren, das durch Metastasierung einen neuen molekularen Subtyp im Melanom definiert. Genomische und Protein-Daten zeigen, dass es einen solchen molekularen Subtyp wohl auch in anderen Krebsarten gibt. INDEGO kann darüberhinaus zur Identifikation weiterer molekularer Subtypen von Krebs und anderer Krankheiten eingesetzt werden. Wir haben auch erheblich zur Erstellung des TCGA Krebs-Gen-Atlas für humane Melanome, eines Katalogs aller Gen-Mutationen, beigetragen. Diese Daten sind für die Wissenschaftsgemeinde und die Öffentlichkeit über das cBioPortal for Cancer Genomics frei zugänglich. Zusätzlich haben wir diverse genomische Alterationen von Genen identifiziert, die den Kriterien von INDEGO nicht völlig genügten, aber von Interesse für die Biologie des Melanoms sein könnten, indem sie komplett neue (RRM2 in oncogene-induced senescence; CRM1-mediated nucleocytoplasmic transport) oder neue zusätzliche (CDK2/4, AMPK, PLK-1,Smoothened) Zielstrukturen für die Therapie darstellen. Weiterhin haben wir versucht, prädiktive Biomarker (EVL, CD24) für Metastasierung bei Melanompatienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zu identifizieren. In 10 peer-reviewed Publikationen in hochrangigen Wissenschaftsjournalen beschreibt dieses Projekt ein neues Werkzeug für die Detektion molekularer Subtypen beim Melanom/Krebs, die als Marker oder Zielstrukturen einer gezielt auf die zu Grunde liegende Pathologie abgestimmten, individualisierten Therapie dienen können.