68Ga-Siderophore für die Aspergillose-Diagnostik mittels PET

Die Invasive Aspergillose (IA) ist heute eine der Haupt-Todesursachen bei immunkompromittierten Patienten und zeigt eine deutlich Zunahme in den letzten Jahren. Eine frühe Diagnose könnte lebensrettend sein, jedoch sind die derzeitig verfügbaren Methoden nicht sensitiv und spezifisch genug, obwohl viel in die Erforschung neuer Diagnostika investiert wurde. In der Pathophysiologie der Infektion mit Aspergillus fumigatus (A.f.) spielt Eisen eine wesentliche Rolle. A.f. besitzt einen spezifischen, hocheffizienten Eisentransportmechanismus basierend auf Eisen-komplexierenden Peptid-Siderophoren, im speziellen Triacetylfusarenine (TAFC) und Ferricrocin (FC). Es konnte kürzlich gezeigt werden, dass dieses Siderophorsystem während der Infektion aufreguliert wird und essentiell für die Virulenz von A.f. ist. Es ist außerdem bekannt, dass Gallium eine vergleichbare Affinität zu verschiedensten Siderophoren wie Eisen (III) besitzt. Mit Gallium-68 steht ein Generator basierendes Radionuklid mit täglicher Verfügbarkeit für den Einsatz in der Positronenemissionstomographie (PET) zur Verfügung. Bisherige Vorarbeiten: Wir konnten in Radio-HPLC Studien zeigen, dass sowohl TAFC als auch FC mit hoher Effizienz und Reinheit mit 68Ga markiert werden kann und dass die resultierenden Komplexe eine hohe Stabilität und Hydrophilie aufweisen. In vitro wurden die 68Ga markierten Siderophore spezifisch und energieabhängig von A.f. aufgenommen, die Aufnahme war unter Eisenmangel deutlich erhöht. In Mäusen zeigte sich, dass speziell 68Ga-TAFC rasch renal intakt ausgeschieden wurde und nur gering im Blut retiniert wurde (1,6%ID/g 30min), im Urin wurde nur der intake 68Ga-Komplex nachgewiesen. In einem Ratten-Aspergillosemodell zeigten infizierte Ratten einen höheren Lungenuptake als nicht-infizierte. Insgesamt zeigten diese Ergebnisse die Möglickkeit Siderophore mit 68Ga zu markieren mit vielversprechenden Eigenschaften für die diagnostische Bildgebung. Ziel und Arbeitsplan: Das Ziel dieses Projekts ist die Übersetzung der initialen Ergebnisse in ein potentielles Diagnostikum für die frühe und spezifische Diagnostik von IA mittels PET Innerhalb von 2 Jahren werden in 6 Arbeitspaketen folgende Schwerpunkte bearbeitet: Selektion und Charakterisierung der idealen 68Ga-Siderophore mittels Markierungs- und Stabilitätsstudien, Aufnahme und Ausscheidungs-Assays sowie Bioverteilungen zur Evaluierung der Pharmakokinetik. In einem optimierten Aspergillose-Rattenmodell soll das spezifische Targeting selektierte 68Ga Siderophire evaluiert werden. Selektivität uns Spezifität wird in einem weiteren Arbeitspaket untersucht. Erwartete Ergebnisse: Es wird erwartet mit diesem Projekt zu beantworten, ob 68Ga-Siderophore zur Diagnose von IA mit ausreichender Sensitivität und Spezifität geeignet ist. Strategien zur Verbreitung der Ergebnisse, der Sicherung des geistigen Eigentums und der Initiierung klinischer Studien sind dabei inkludiert.