PKCtheta/Coronin 1A Achse in CD4+ T-Zell-Subpopulationen

T-Lymphozyten sind maßgebend für ein intaktes Immunsystem. Damit sie ihre Aufgaben erfolgreich erfüllen können, ist es unabdingbar, dass ihre Funktionen kontrolliert werden. Dies erfolgt mittels komplizierter Signal- Netzwerke, bestehend aus einer Vielzahl von Komponenten, die der Informationsverarbeitung dienen und so die Umsetzung von extrazellulären Informationen in zelluläre Entscheidungen ermöglichen. Von den T-Zellantworten hängt dann ab, wie eine Immunantwort aussieht. Unkontrollierte Aktivierung von T-Lymphozyten kann die Entstehung von Autoimmunität zur Folge haben. Professor Gottfried Baier und sein Team an der Medizinischen Universität in Innsbruck konnten durch ihre Arbeiten im letzten Jahrzehnt zeigen, dass Mitglieder der Proteinkinase C (PKC) Familie entscheidend an der Signalweiterleitung, die zur Aktivierung und Differenzierung von T-Lymphozyten führt, beteiligt sind. Demnach kommt PKC-Isoenzymen eine modulierende Rolle während einer Immunantwort zu. Kürzlich wurde im Labor von Professor Baier mit Coronin 1A ein neuer Interaktionspartner von PKCtheta identifiziert. Es konnte in ersten Untersuchungen gezeigt werden, dass Coronin 1A ein positiver Regulator des NF-kappaB Signalwegs ist. In diesem Zusammenhang, ist die Beobachtung, dass Coronin 1A im Versuchstiermodel ein entscheidender Modulator von Autoimmunreaktionen ist, von Bedeutung. Trotz dieser Erkenntnisse sind die physiologische Funktion und der genaue molekulare Mechanismus, wie PKCtheta und Coronin 1A (gemeinsam) die Aktivierung von T- Lymphozyten regulieren, noch nicht verstanden. Basierend auf diesen Vorarbeiten wollen wir die Rolle von Coronin 1A als Teil des PKCtheta vermitteltem Signal- Netzwerk in CD4 + T-Lymphozyten im Detail untersuchen. Die Arbeitshypothese, die unserem Antrag zu Grunde liegt, ist die Folgende: PKCtheta und Coronin 1A sind im selben Netzwerk involviert und kontrollieren gemeinsam (wahrscheinlich zusammen mit weiteren bisher noch nicht identifizierten Molekülen) die Stabilität der immunologischen Synapse und damit verbunden Prozesse, die zur Aktivierung von T-Lymphozyten führen. Im Rahmen des vorgeschlagenen Projektes planen wir die oben genannten Ergebnisse zu validieren, sowie die Mechanismen der Signalweiterleitung in verschiedenen T-Zell-Subpopulationen im Detail zu analysieren. Zunächst werden wir untersuchen wie PKCtheta und Coronin 1A - in Kontext mit dem Aktin-Zytoskelett den NF-kappaB Signalweg modulieren. Um die spezifische Funktion von Coronin 1A in CD4 + T-Lymphozyten zu analysieren, wollen wir eine CD4-spezifische Coronin 1A Knockout-Maus generieren. Des Weiteren werden wir die Bedeutung von neu identifizierten Interaktionspartnern von Coronin 1A für die T-Lymphozyten-Funktion analysieren. Das hier vorgeschlagene Projekt basiert auf der Expertise von Dr. Kerstin Siegmund im Bereich T-Zell- Immunologie und Coronin 1A und der Erfahrung der Gruppe von Professor Baier im Bereich T-Zell- Signalweiterleitung und PKC. Wir glauben, dass diese Kombination hervorragend geeignet ist, um die molekularen Prozesse der T-Lymphozyten-Aktivierung, die beispielsweise auch für die Entscheidung zwischen Entzündung und Toleranz von entscheidender Bedeutung sind, besser zu verstehen. Dies bildet die Grundlage um in Zukunft modulierend in diese Prozesse eingreifen zu können.

T-Lymphozyten sind maßgebend für ein intaktes Immunsystem. Damit sie ihre Aufgaben erfolgreich erfüllen können, ist es unabdingbar, dass ihre Funktionen kontrolliert werden. Dies erfolgt mittels komplizierter Signal-Netzwerke, bestehend aus einer Vielzahl von Komponenten, die der Informationsverarbeitung dienen und so die Umsetzung von extrazellulären Informationen in zelluläre Entscheidungen ermöglichen. Von den T-Zell- Antworten hängt dann ab, wie eine Immunantwort aussieht. Unkontrollierte Aktivierung von T-Lymphozyten kann die Entstehung von Autoimmunität zur Folge haben.Das durchgeführte Projekt basiert auf der Expertise von Dr. Kerstin Siegmund im Bereich T- Zell-Immunologie und Coronin 1A sowie der Erfahrung der Gruppe von Professor Baier im Bereich T-Zell-Signalweiterleitung und Protein kinase C theta (PKCtheta). Diese beiden Moleküle sind für die Aktivierung von T-Zellen von Bedeutung; so sind T-Zellen, denen eines der beiden Proteine fehlt, funktionell beeinträchtigt.Wir konnten zeigen, dass Coronin 1A und PKCtheta interagieren, und dass dies auch von funktioneller Bedeutung für die Aktivierung von T-Zellen ist. Beispielsweise beeinträchtigte die Überexpression von Coronin 1A Ereignisse, die von PKCtheta induziert werden. Desweitern konnte gezeigt werden, dass Coronin 1A, das in allen Leukozyten exprimiert wird, vor allem innerhalb von T-Zellen deren Funktionalität entscheidend kontrolliert. Weitere Untersuchungen zur Bedeutung von PKCtheta für regulatorische T-Zellen haben ergeben, dass dieses Molekül wichtig für die Entwicklung dieser T-Zell-Subpopulation im Thymus ist, jedoch konnten wir keine Bedeutung von PKCtheta für die suppressive Funktion dieser Zellen nachweisen. Das hieße, dass Inhibitoren gegen PKC die Funktion von Effektor-T- Zellen, jedoch nicht von regulatorischen T-Zellen, supprimieren und es somit wäre mittels PKC-Inhibition Autoimmunantworten zu kontrollieren.