Molekulare Mechanismen die adulte Darmstammzellen reguliere

Während des gesamten Lebens ist der menschliche Körper wiederholtem Stress und Schäden ausgesetzt. Die Gründe für diese Schäden sind vielfältig: ein natürlicher Verschleißprozess, Alterung, Krankheiten oder Verletzungen. Um ihre Funktionalität zu erhalten, müssen unsere Organe und Gewebe ständig erneuert werden. Die Fähigkeit des Gewebes zur Selbstreparatur wird durch das Vorhandensein undifferenzierter Zellen, sogenannter Stammzellen, sichergestellt. Bei Bedarf teilen sich gewebespezifische Stammzellen und produzieren zahlreiche Zellen, die spezielle Eigenschaften erwerben (ein Prozess, der als Differenzierung bezeichnet wird) und die beschädigten Bereiche des Gewebes, zu dem sie gehören, wieder neu aufbauen. Der Säugetierdarm ist ein einzigartiges Modellsystem für die Stammzellbiologie: Bei der Maus wird geschätzt, dass sich der gesamte Darm alle 3-5 Tage selbst erneuert. Darmstammzellen teilen sich aktiv, um beschädigte oder tote Zellen zu ersetzen, so dass der Darm seine wichtigen Absorptionsfunktionen wahrnehmen kann. Welche Mechanismen regulieren die Stammzellaktivität? Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass das Vorhandensein bestimmter Signale bestimmt, ob Stammzellen aktiviert werden und sich in der Folge teilen, oder ob sie in ihrem Ruhezustand bleiben. Es gibt verschiedenste Sicherheitsmechanismen in Zellen, die ein uneingeschränktes Wachstum verhindern. Schwere Krankheiten wie Krebs entstehen, wenn diese Mechanismen nicht funktionieren. Obwohl viele der genetischen Mechanismen, die Stammzellen steuern, mittlerweile bekannt sind, gibt es noch sehr viel zu lernen. Mit diesem Projekt möchte ich die biochemische Sprache untersuchen, die Stammzellen verwenden, um miteinander zu kommunizieren, und die ihre Aktivität regulieren. In meiner Studie werde ich neuartige biochemische und proteomische Methoden anwenden, mit denen ein ganzes Netzwerk von Proteinen identifiziert werden kann, die an einem bestimmten Prozess beteiligt sind. Die Ergebnisse dieser Forschung werden mit Mini- Darm -Organoiden getestet, bei denen es sich um spezielle 3D-Strukturen aus Stammzellen handelt, die das Darmgewebe in Aufbau und Funktion nachahmen. Diese Arbeit wäre ohne die großzügige Finanzierung durch das Lise-Meitner-Programm des FWF nicht möglich und wird von der Erfahrung eines führenden Gruppenleiters im Stammzellbereich, Dr. Bon- Kyoung Koo, sowie eines Spitzenforschungsinstituts wie dem Institut für Molekulare Biotechnologie der Akademie der Wissenschaften (IMBA) in Wien sehr profitieren.

Die Geweberegeneration durch Stammzellen verstehen Der menschliche Körper ist im Laufe des Lebens wiederholt Stress und Belastungen ausgesetzt. Die Gründe dafür sind sehr vielfältig: ein natürlicher "Verschleiß"-Prozess, Alterung, Krankheit oder Verletzung. Unsere Organe und Gewebe müssen ständig erneuert werden, um ihre Funktionsfähigkeit zu erhalten. Dieser Erneuerungsprozess wird durch undifferenzierte Zellen, den sogenannten Stammzellen, ermöglicht. Bei Bedarf teilen sich gewebespezifische Stammzellen und produzieren zahlreiche spezialisierte Zellen (ein Prozess, der als Differenzierung bekannt ist), welche zur Regeneration des Gewebes beitragen. Der Darm von Säugetieren ist ein einzigartiges System um das Verhalten von Stammzellen zu erforschen. Es wird geschätzt, dass sich der gesamte Mausdarm alle 3-5 Tage selbst erneuert. Darmstammzellen (intestinale Stammzellen) teilen sich aktiv, um beschädigte oder tote Zellen zu ersetzen, und somit können wichtigen physiologischen Funktionen des Darms aufrechterhalten werden. Ein Gleichgewicht zwischen Selbsterneuerung und Differenzierung der Zellen ist essentiell und eine Störung dieses Gleichgewichts kann zu menschlichen Krankheiten wie beispielsweise Krebs führen. Welche genetischen Elemente sind erforderlich, um dieses natürliche Gleichgewicht aufrechtzuerhalten? Unsere Studie identifizierte einige solcher Gene. Wir haben zum Beispiel herausgefunden, dass die Gene Daam1 und 2, die an der Modulation des Zellzytoskeletts und der Zellform beteiligt sind, für die Differenzierung eines sehr wichtigen Darmzelltyps, der Paneth-Zelle, erforderlich sind. Paneth-Zellen im Darm haben eine antimikrobielle Wirkung, aber sie produzieren auch Wachstumsfaktoren, die die Stammzellen stimulieren. Durch diese Eigenschaft bilden Paneth-Zelle eine geeignete Umgebung (sogenannte Nische) für den Erhalt von intestinale Stammzellen und ohne Paneth-Zellen würden diese Stammzellen mit der Zeit verloren gehen. Wie reguliert Daam1/2 die Differenzierung von Paneth-Zellen? Daam1/2 sind bekannte Faktoren des sogenannten Wnt/PCP Zellsignalwegs (planare Zellpolarität). In unserer Studie zeigen wir, dass Wnt/PCP über Daam1/2 dazu beiträgt, einigen Darmstammzellen die richtigen Anweisungen zu geben, damit sie zu Paneth-Zellen werden, die wiederum Stammzellen unterstützen (Bildung einer positiven Rückkopplungsschleife). Viele Tumore induzieren das unkontrollierte Wachstum von Nischenzellen, wie beispielsweise Paneth-Zellen, um zur Erhaltung von Tumorstammzellen beizutragen. Unsere Beobachtungen implizieren, dass es möglich sein könnte, einige Formen von Darmkrebs zu behandeln, indem die Bildung von Paneth-Zellen über Veränderungen des Wnt/PCP-Signalwegs verhindert wird. Diese Forschungsarbeit wäre nicht möglich gewesen ohne die großzügige Förderung durch das Lise-Meitner-Programms des FWF, die Anleitung eines führenden Stammzellforscher, Dr Bon-Kyoung Koo, sowie die großartigen Möglichkeiten für wissenschaftliche Ausbildung und Wachstum, die das Institut für molekulare Biotechnologie (IMBA) bietet. Wenn Sie mehr über Daam1/2- und Paneth-Zellen erfahren möchten, lesen Sie unseren Vorabdruck unter https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.24.525366v1