Schnittstelle zwischen Immunmetabolismus und Immundefizenz

Menschliche Zellen hängen von der Proteostase ab einem Sammelbegriff für Prozesse, welche die Produktion aller Proteine gewährleisten die erforderlich sind, damit Zellen funktionieren und auf ihre Umgebung reagieren können. Zellen besitzen verschiedene hochentwickelte molekulare Strategien, die es ihnen ermöglichen, die Proteostase schnell anzupassen, um auf Stresssignale zu reagieren, die entweder von innerhalb oder außerhalb der Zelle stammen. Diese Proteostasenkontrolle findet hauptsächlich in einem Zellbereich statt, der als endoplasmatisches Retikulum (ER) bezeichnet wird. Trotz Fortschritten in unserem Verständnis des ER bestehen noch viele Unklarheiten über die molekularen Grundlagen der Proteostasenkontrolle und darüber, wie Beeinträchtigungen des Proteostasenmanagements zu Funktionsstörungen der Zellen führen und zu Erkrankungen beitragen können. In diesem Projekt untersuchen wir Patienten mit schweren Immunschwächekrankheiten, verursacht durch eine einzelne Änderung ihrer DNA an einem bestimmten Ort. Diese Mutation führt dazu, dass ihre Zellen ein bestimmtes Protein nicht produzieren können, welches normalerweise nur im ER präsent ist. Ausgehend von den wenigen Informationen über dieses Protein vermuten wir, dass es für die Kontrolle der Proteostase entscheidend ist. Um die Rolle dieses Proteins bei der Proteostase zu erforschen, werden wir die Immunzellen unserer Patienten genauestens untersuchen, um zu entschlüsseln, wie ein Mangel dieses Proteins eine Immunschwäche verursacht, und damit Rückschlüsse auf dessen Funktion im Gesunden ziehen. Unsere bisherigen Ergebnisse haben gezeigt, dass B-Zellen die Immunzellen die für die Produktion der Antikörper verantwortlich sind besonders empfindlich auf den Verlust der Proteostase reagieren und ihr zelluläres Überleben stark verringern. Darüber hinaus führte der Verlust der Proteostasenkontrolle in einer anderen wichtigen Immunzelle, den T-Zellen, dazu, dass diese Zellen erschöpft wurden, was mit einer verminderten Stoffwechselkapazität verbunden war. Unser Ziel ist es unser Verständnis der Proteostasenkontrolle im menschlichen Immunsystem zu vertiefen, indem wir neueste technische Errungenschaften zur Untersuchung defekter Proteostase und ER-Biologie einsetzen, um die veränderten Stoffwechselwege und Zelldysfunktionen abzubilden. Mit modernsten molekularen Techniken können wir zusätzliche molekulare Interaktionspartner identifizieren, die möglicherweise relevant sind und zur Krankheit unserer Patienten beitragen. Nachdem wir diese neu entstandenen Daten mit den derzeit verfügbaren Informationen kombiniert haben, werden wir schließlich Computermodelle anwenden, um weitere Proteine vorherzusagen, deren Funktionsstörungen ebenfalls ähnlich schwere Immunschwächekrankheiten verursachen könnten. Wir erwarten, dass diese Arbeit unser Verständnis der Proteostasenkontrolle im menschlichen Immunsystem fördern und wichtige Wechselwirkungen mit dem Zellmetabolismus aufdecken wird.