Physiologische und Pathophysiologische Funktionen von Coenzym Q (Ubichinon) und Alpha-Liponsäure bei der Entstehung und Kontrolle des oxidativen Stress in der Zelle

Coenzym Q und alpha-Liponsäure sind natürliche Komponenten im zellulären Energiestoffwechsel. Der Funktionsort beider Moleküle sind Mitochondrien" die gemeinhin als "Kraftwerk der Zelle" bezeichnet werden. Coenzym Q (Ubichinon) findet man zudem in subzellulären Membranen anderer Organellen, wo es ähnlich wie in den Mitochondrien als Protonentranslokator an der Energetisierung der entsprechenden Membran beteiligt ist. Seit langem wird angenommen, daß mitochondriales Ubichinon auch für die zelluläre Sauerstoffradikalbildung verantwortlich ist; seit einigen Jahren wird aber auch über eine gegenteilige Funktion, nämlich der eines wirkungsvollen Antioxidans diskutiert. alpha-Liponsäure, die durch ihre biologische Funktion rezyklierend zu Dihydroliponsäure (DHLA) reduziert wird, wird in dieser Form ebenfalls als aktives natürliches Antioxidans diskutiert. Wegen der immer mehr gesicherten Erkenntnis, daß Sauerstoffradikale an der Entstehung oder Entwicklung vieler Zivilisationskrankheiten wie Herzinfarkt, Arteriosklerose, Diabetes mellitus oder Krebs maßgeblich beteiligt sind, besteht ein berechtigtes Interesse Antioxidantien zu finden, die diesem Prozeß entgegenwirken können. Natürliche biologische Antioxidantien haben den Vorteil, daß sie in biologische Prozesse des Organismus von Natur her integriert sind, sodaß kaum Nebenwirkungen zu erwarten sind. Ziel des beantragten Forschungsprojektes wird es daher sein herauszufinden, ob und gegebenenfalls unter welchen Umständen Ubichinon als Pro- oder Antioxidans wirksam ist. Wenn, wie allgemein angenommen, die voll reduzierte Form des Coenzyms Q (Ubichinol=QH2) antioxidative Eigenschaften hat, dann ist davon auszugehen, daß QH2 hierbei zum Semichinonradikal oxidiert wird. Damit wäre ein Stoffwechselmetabolit entstanden, der selbst als Radikalbildner der Zelle angesehen wird. In analoger Weise könnte DHLA durch eine Reaktion mit Radikalen zum Thiylradikal oxidieren, was vielfältige biologische und pathobiologische Konsequenzen haben könnte. Neben diesem Reaktionsweg ist aber auch eine direkte Interaktion der DHLA mit der vermuteten Radikalbildungsquelle der Zelle, dem redox-zyklierenden Ubichinon (Semichinon) denkbar. Um dies unter überschaubaren Bedingungen untersuchen zu können, wollen wir Ubichinon, das in die Lipidmembran von künstlich hergestellten Membran- Vesikeln aufgenommen wurde, mit DHLA reagieren lassen und die entsprechenden Reaktionsprodukte analysieren. Analoge Untersuchungen sind auch mit LDL-Partikeln geplant. Hierbei ist insbesondere interessant herauszufinden, ob DHLA oxidiertes Ubichinon der LDL-Membran reduziert und zum QH2 zu rezyklieren im Stande ist. Da QH2 seit kurzem eine bedeutende Rolle bei der Aufrechterhaltung des antioxidativen Membranschutzes in LDL-Membranen zugeschrieben wird, wäre die Möglichkeit eines solchen Regenerationszyklus über exogene DHLA aus Gründen der Arterioskleroseprophylaxe von großem therapeutischen Interesse. Unser aktueller Wissensstand erlaubt es nicht vorauszusagen" wo, wann und ob Coenzym Q antioxidative oder prooxidative Eigenschaften entwickelt bzw. ob die eine Funktion in Wechselbeziehung zur anderen steht. Ähnliches gilt für alpha-Liponsäure. Das allgemein große Interesse an der möglichen antioxidativen Funktion des mitochondrialen Ubichinons und der alpha-Liponsäure ergibt sich u.a. aus der Tatsache, daß beide Moleküle über den natürlichen Stoffwechsel in der Zelle (Mitochondrien) rezyklierbar sind und daher als Antioxidantien nicht verbraucht werden. Unklar ist, ob diese nur in Mitochondrien nachgewiesenen Prozesse für eine mögliche globale Antioxidantienfunktion ausreicht oder ob beispielsweise die wasserlösliche Dihydroliponsäure Reduktionsäquivalente welche bei der Pyruvatoxidation in Mitochondrien übernommen werden auf Ubichinon in Membranen, die keine Reduktionsäquivalente freisetzen, zu übertragen im Stande ist. Unklar ist auch als welche Reaktionsprodukte Ubichinol und DHLA aus einer antioxidativen Reaktion hervorgehen. Da es sich hierbei vermutlich um radikalische Reaktionen handelt, sollten die Reaktionsprodukte selbst Radikale sein; der therapeutisch erwünschte Effekt hängt dann wesentlich davon ab, auf weiche Weise die Radikalmetabolite weiterreagieren. Ein Reaktionsweg, der die antioxidative Wirkung abschwächt oder umdreht wäre die weitere Stimulierung des oxidativen Streß. Dies wäre bspw. dann zu erwarten, wenn Ubichinol als Folge seiner Antioxidantien-Funktion zum Semichinon-Radikal oxidiert und dieses durch Autoxidation destabilisiert wobei O2-Radikale entstehen. Das Projekt verfolgt daher die Aufklärung folgender Fragen: 1. Ist mitochondriales Ubichinon ein O2-Radikalbildner? 2. Ist diese vermutete Nebenreaktion an- und abschaltbar? Was sind die Mechanismen? 3. Welche Reduktionsstufen des mitochondrialen Ubichinons entwickeln antioxidative Eigenschaften? Welche Reaktionsprodukte entstehen dabei, und was sind die Folgereaktionen ? 4. Führt die Zufuhr von exogenem Coenzym Q in peroxidierenden Membranen zum Ansteigen der Semichinonpopulation welche infolge Übersättigung natürlicher stabilisierender Bindungsstellen durch Autoxidation zu einer O2- Radikalbildungsquelle wird? 5. Auf welche Weise entwickelt exogen zugeführte Dihydroliponsäure antioxidative Eigenschaften? Stehen Radikalfängereigenschaften im Vordergrund oder besteht der antioxidative Schutz indirekt durch Rezyklierung von Ubichinon zum antioxidativ wirksamen Ubichinol?