Interactions between haptoglobin and phagocytes

Haptoglobin ist als Haemoglobin bindendes Protein seit längerer Zeit bekannt und wird in der klinischen Medizin als Marker für Haemolyse wie auch als Akutphase-Protein diagnostisch gemessen. Dieses in der Leber produzierte Glykoprotein kommt in 3 verschiedenen Phenotypen beim Menschen vor. Vor kurzem konnte mittels eines von uns neu entwickelten monoklonalen Antikörpers gezeigt werden, daß Haptoglobin in reichem Ausmaß in neutrophile Granulozyten und Monozyten aufgenommen wird. Es bedarf nun aber weiterer Untersuchungen, die zeigen sollen, welche physiologische Bedeutung Haptoglobin als intrazytoplasmatisches granulozytäres Protein zu erfüllen hat. Im Laufe dieser Studie soll als erstes jenes Rezeptorprotein identifiziert und charakterisiert werden, welches für die Aufnahme verantwortlich ist. Die Entwicklung eines monoklonalen Antikörpers gegen das Rezeptorprotein sowie die Analyse der Gensequenz des Rezeptorproteins ist dabei ein wesentliches Ziel. Des weiteren soll die Dichte der Rezeptorexpression in verschiedenen klinischen Erkrankungen gemessen werden. In einem letzten Teil der Studie soll die durch Haptoglobin erzielte unterstützende Wirkung auf phagozytisch aktive periphere Blutzellen untersucht werden.

Haptoglobin ist ein wichtiges Serumprotein, welches bei Entzündungen und Trauma vermehrt produziert wird und daher im Blut ansteigt. In den letzten Jahren ist klar geworden, daß auch diese Gruppe der im Blut vorkommenden Eiweißkörper die Funktion von Abwehrzellen beeinflußt. So wurde untersucht ob Haptoglobin das Wandern von Abwehrzellen an den Ort eines infektiösen Agens steigert oder abschwächt. Es wurde dabei gezeigt, daß eine gesteigerte Haptoglobinkonzentration nicht nur das Wandern der Abwehrzellen (Granulozyten) vermindert sondern auch die phagozytische Wirkung und das intrazelluläre Abtöten von ingestierten Bakterien vermindert. Auf der Suche nach Haptoglobin bindenden Proteinen, die auf der Zelloberfläche der Abwehrzellen sitzen und diese Effekte verursachen wurde ein Protein identifiziert, welches von anderen Forschergruppen TIP49a, RUVBL1 oder Pontin52 bezeichnet wurde. Überraschender Weise konnten wir dabei zeigen, daß dieses Protein auch am Aufbau der Kernspindel beteiligt ist, und daher eine wichtige Rolle in der Zellteilung einnimmt. Diese Beobachtung ist dahingehen von Bedeutung, als das Protein auch eine Entzymfunktion aufweist und das Ziel einer pharmakotherapeutisch beeinflußbaren Komponente in der Zellteilung tumorös entarteter Prozesse darstellen könnte. Ein weiterer Eiweißkörper wurde aus einer Genbibliothek teilidentifiziert. Aus den bisherigen Untersuchungen läßt sich feststellen, daß dieser in allen Gewebsarten des menschlichen Körpers vorkommt. Eine gegenüber den anderen Geweben gesteigerte Expression findet sich in Plazenta, Herz und Skelettmuskel. Die Bedeutung dieses Eiweißkörpers in biologischen Prozessen ist noch nicht bekannt. Außerdem wurde ein dritter Eiweißkörper komplett in seiner Primärstruktur charakterisiert und ein Teil seiner Funktion identifiziert. Das Protein wurde Sekretagogin genannt, da es vor allem in Zellen vorkommt die Hormone ausschütten (sezernieren). Dieses Protein ist bereits als diagnostischer Marker in klinischen Fragestellungen zur Anwendung gekommen. Es liegen auch Untersuchungen vor, die darauf hinweisen, daß es in das Zellwachstum und die Bildung anderer Eiweißkörper eingreift. Insgesamt ist zu bemerken, daß das Projekt wesentliche innovative Aspekte dahingehend erzielen konnte als zwei noch bisher nicht beschriebene Eiweißkörper neuidentifiziert und für ein schon bekanntes Protein eine neue zusätzliche Funktion gefunden werden konnte. Dabei wurden wichtige Kooperationen mit anderen Laboratorien in Europa und in den USA eingegangen und erfolgreich durchgeführt.