Synthese von biologisch aktiven Dihydropyrimidinderivaten

Im Rahmen dieses Projektes wurden neue Methoden entwickelt um sog. Dihydropyrimidine effizient zu synthetisieren und zu charakterisieren. Diese Moleküle besitzen interessante biologische Eigenschaften. Um der wichtigen Rolle der Organischen Synthesechemie im 21. Jahrhundert gerecht zu werden, müssen neue Techniken und Methoden entwickelt werden. Das ist besonders wichtig für den Themenkreis der Arzneimittelforschung und Entwicklung, wo tausende neuer Verbindungen pro Tag für biologische Tests benötigt werden. Die traditionelle organische Synthese ist nicht in der Lage diese gewaltigen Substanzmengen zu liefern. Daher wurden in den vergangen Jahren neue Techniken (z.B. die sog. kombinatorische Chemie) entwickelt um die effiziente Darstellung von organisch-chemischen Molekülen mit potentiell biologischer Wirkung durchzuführen. Eine dieser Methoden besteht in der Verwendung sog. Multikomponentenreaktionen. Hier werden drei oder mehr Komponenten gleichzeitig in einem Eintopfverfahren zur Reaktion gebracht. Der Vorteil dieser Methode besteht darin, dass man "Diversität" in einem Molekül in nur einem einzigen Reaktionsschritt durch Variation der Komponenten erreichen kann. Eine dieser Multikomponentenreaktionen ist die bereits 1893 entdeckte sog. Biginelli Dihydropyrimidinsynthese. Hier werden drei Komponenten in einem Eintopfverfahren kondensiert um ein hochfunktionalisiertes Produkt mit interessanten biologischen Eigenschaften zu liefern. Leider lieferten die bislang veröffentlichten Verfahren zur Herstellung dieser Produkte nur unzureichende Ausbeuten. Ein Teil unseres Projektes hat sich mit neuen, effizienten Synthesezugängen zu dieser interessanten Verbindungsklasse beschäftigt. So konnten zum Beispiel durch Einsatz von sog. Festphasensynthesen oder durch Mikrowellen-unterstützte Verfahren sehr effektive und schnelle Protokolle zur Darstellung der gewünschten Dihydropyrimidinprodukte ausgearbeitet werden. Dadurch kann nun eine große Anzahl von Substanzen für biologische Tests zugänglich gemacht werden. In einem weiteren Projektteil beschäftigten wir uns mit dem Problem der "Chiralität" dieser Verbindungen. Aufgrund der speziellen Struktur dieser Verbindungsklasse stellen alle Verbindungen streng genommen Gemische zweier Isomere dar. Wenngleich diese Isomere auch sehr ähnliche physikalische und chemische Eigenschaften besitzen, so können sie sich doch in ihrer biologische Funktion dramatisch unterscheiden. So kann zum Beispiel ein Isomer die gewünschte pharmakologische Wirkung besitzen, das andere aber stark toxisch sein. Daher war es notwendig Methoden zur Trennung der beiden Isomere zu entwickeln. Dies konnte einerseits durch physikalische Techniken (Chromatographie), als auch durch chemische Methoden (Biokatalyse) erreicht werden. So konnte zum Beispiel ein Prozess entwickelt werden, um mittels Biokatalyse einen oral wirksamen Herz-Kreislauf Wirkstoff in seine beiden Isomere zu spalten. In verschieden Nebenprojekten wurde versucht die biologische Aktivität der synthetisierten Dihydropyrimidine zu steigern bzw. "Designerverbindungen", die mehr zum Verständnis der biologischen Aktivität dieser Verbindungsklasse beitragen, herzustellen. Der Haupterfolg des Projektes liegt aber darin, dass die lange nicht beachtete Biginelli Dihydropyrimidinsynthese wieder in den Mittelpunkt des Interesses der synthetischen organischen Chemie gerückt wurde.